组蛋白乙酰转移酶MOF在肝脏发育和疾病中的调控作用及其机制

The histone acetyltransferase MOF (also called MYST1 or KAT8) is the major enzyme acetylating histone H4 lysine 16 (H4 K16), as well as nonhistone substrates such as p53 and Tip5. In vivo studies using mouse models show that Mof is essential for vertebrate development, regulation of cell cycle and genome stability as well as embryonic stem cells self-renewal. MOF has been implicated in cancer in several studies and MOF mis-regulation may contribute to disease development. By using the conditional knockout Mof mice, we recently found that Mof null mice developed liver disease. Furthermore, we found that CCl4 induced dramatic changes in Mof protein expression which also regulated by the Cullin-RING ubiquitin ligase component Cul4b in the liver and hepatic cancer cell lines. In this study, we will try to investigate the epigenetic modification of Mof, Cul4b and their regulation in in normal liver development and pathogenesis of liver diseases. Progress in our study will not only provide the mechanistic insights for epigenetic regulation of liver disease but also lead to novel biomarker identification and novel therapeutic strategies.

组蛋白乙酰化转移酶MOF（MYST1/KAT8）特异性催化组蛋白H4K16乙酰化，非组蛋白p53等乙酰化；利用Mof 基因敲除小鼠研究发现MOF 在细胞增殖、干细胞自我更新与分化、DNA损伤、胚胎发育、肿瘤发生过程中起着关键作用；最近我们发现MOF与肝脏发育及损伤、肿瘤等疾病发生过程密切相关，在CCl4诱导损伤过程中与CRL泛素连接酶家族成员CUL4B相互结合、存在协同作用。本研究将以肝脏条件性Mof基因敲除小鼠及MOF基因敲低或过表达的SMMC-7721、HepG2、Huh-7、BEL-7402等肝癌细胞系以及人的肝脏癌组织病理切片，研究MOF、CUL4B及其表观修饰作用对于肝脏的发育及肝脏损伤、肿瘤等疾病发生过程中的作用及调控机制。本课题研究将为更好地理解表观修饰调控在肝脏的发育及疾病发生发展过程中的作用及其机制，为肝脏的损伤修复及肿瘤诊断、治疗提供实验基础和新的理论依据。

肝脏承担维持生命的重要功能，肝脏疾病每年导致约200万人死亡。急性肝损伤可以进一步发展为急性或慢性肝衰竭，肝硬化和肝细胞癌，急性肝损伤在得不到有效治疗的情况下可能会危及生命。肝细胞癌是预后较差的肝癌类型，是中国癌症相关死亡的第三大原因。肝脏损伤、肿瘤等疾病的预防、诊断和治疗具有重要的临床价值。表观遗传学调控不改变基因的核苷酸序列，但基因表达发生可遗传的变化；MOF是一种组蛋白组蛋白H4K16乙酰转移酶，不仅可以激活基因转录表达，还可乙酰化非组蛋白影响蛋白的功能及稳定性。本项目利用四氯化碳诱导急性肝脏损伤，研究MOF在其过程中的调控作用，并研究了MOF在肝癌发展过程中通过调控非组蛋白HIF1A对细胞缺氧耐受与耐药的影响。研究发现，MOF可能参与急性肝脏损伤发展过程。在肝脏中敲低MOF可以减轻四氯化碳导致的肝脏损伤，保护肝脏功能，并促进肝脏的自我修复。敲低Mof可以促进IGF1信号通路的激活，而阻断IGF1通路后敲低MOF对肝脏的保护作用消失。揭示MOF通过表观遗传调控激活Socs1抑制了肝脏中的IGF1信号通路，并加重了肝脏损伤，减缓了肝脏损伤修复过程。而在肝细胞癌中，我们发现MOF的蛋白表达水平与HIF1A表达负相关，而通过调控HIF1A的N-末端乙酰化，MOF可以促进HIF1A的降解。敲低MOF导致HIF1A蛋白水平上调，进一步促进肝癌细胞耐受氯化钴导致的细胞缺氧，可以促进肝细胞癌细胞对药物产生耐受。. 这些结果表明，在急性肝脏损伤过程中，MOF可能影响肝脏自我修复从而加重了肝脏受损程度，干预MOF表达可能利于急性肝脏损伤治疗；在肝细胞癌发展过程中，显示MOF对HIF1A的调控是一种重要的药物耐受诱导方式。本项目研究成果发表SCI论文6篇，其中4篇发表在JCR一区期刊杂志。