Gq调控GPCR信号传导灭活的分子机制研究

G蛋白偶联受体广泛参与了多种生理活动，配体与受体结合后激活相连的G蛋白, 进而活化或抑制一种能产生特异第二信使的酶或离子通道,将细胞外信号转化为细胞内信号。我们前期的实验结果发现Gq蛋白不仅参与了信号通路的激活，而且还对信号的灭活过程也有影响，但具体的分子机制目前尚不清楚。相对于信号通路的激活，GPCRs信号通路的及时灭活同样非常重要，研究显示过度活化的G蛋白或GPCR可以导致多种肿瘤的发生或神经元的死亡。本申请项目将以果蝇的视觉信号传导系统为模型，综合运用遗传学、生物化学、分子生物学、细胞生物学和电生理技术等方法研究Gq对GPCR信号传导灭活的影响，挖掘Gq介导Arr2转运的效应分子，阐明Gq调控GPCR信号传导灭活的分子机制。本课题的研究将大大提高人们对GPCRs信号传导调控机制的认识。为研究开发GPCR信号传导调控药物提供帮助。

G蛋白偶联受体(GPCRs)是一类具有七次跨膜结构的细胞表面受体，它们介导了许多细胞外信号向胞内传导。这些信号包括光、气味、激素、局部介质和神经递质等。当配体与受体结合后激活相邻的G-蛋白, 被激活的G-蛋白又可激活或抑制一种产生特异第二信使的酶或离子通道,从而将细胞外信号转化为细胞内信号，引起相应的生化、生理反应。GPCRs介导了体内80%以上的生理事件，目前药物研发中50-60%的目标蛋白是GPCRs。GPCR被激活后需要及时地终止去活化才能对随后的刺激产生反应，并避免由于过度持续活化对细胞产生的损伤。GPCR信号的过度激活会导致多种疾病，然而目前对于GPCR信号传导的调节机制还有很多未知。该研究项目以果蝇的视觉信号传导途径为模型,通过基于视网膜电位记录(ERG recording)的全基因组诱变突变筛选，获得一株具有微弱视觉反应和慢终止ERG表型的突变果蝇。通过基因定位分析证实该表型是由于Gq基因的无义突变导致的。进一步研究发现Gq蛋白不仅介导了视觉信号的起始，而且介导了视觉信号的终止。该作用是通过影响Rh1/Arr2的结合来介导Rh1灭活的过程来完成的。同时我们还报道了Gq缺失会导致果蝇视网膜呈现光依赖的缓慢退化的现象。这些结果阐明Gq蛋白不仅介导GPCR信号的激活，也介导了GPCR信号的快速终止，起到快速短程的负反馈调节作用。对一发现对于针对GPCRs的药物开发具有潜在的意义。