超声监测钙敏感受体CaSR在缺氧性肺动脉高压心肌损伤中的作用研究

Right ventricular failure dramatically impacts prognosis in pulmonary arterial hypertension (PAH). Our previous work showed that single cardiac cycle real-time three dimensional echocardiography (sRT-3DE) can evaluate right heart function of PAH. However, there was a significant difference in right heart function the same patient’s prognosis.Pulmonary vascular remodeling is the most important reason causing PAH, pulmonary artery smooth muscle cell (PASMC) proliferation directly leads to vascular remodeling of hypoxic pulmonary. Upregulation and activation of Calcium sensing receptor (CaSR) in PASMC contributes to the development of pulmonary artery hypertension. CaSR also contributes to the development of ischemia reperfusion injury, cardiomyocyte apoptosis and hypertrophy. It put forward the hypothesis: CaSR interaction exists between PAH pulmonary artery and right ventricle, and affect the prognosis of PAH. The study on preparation of hypoxic rat model with PAH, using sRT-3DE and speckle tracking imaging (STI) effect technique to observe the expression and activation of CaSR functions by right ventricular myocardial injury and heart function, the molecular and immunohistochemical technique to observe the increased expression of CaSR and inhibiting effect on pulmonary vascular remodeling, right ventricular myocardial cells injury. This research will be used to monitor the role of echocardiography in PAH CaSR right ventricular injury, provide an experimental basis for the PAH early radiographic prognosis.

右心功能是影响肺动脉高压(PAH)患者预后的重要因素。我们前期工作发现单心动周期实时三维超声(sRT-3DE)能够评价PAH右心功能，但右心功能指标相近的患者其预后却存在显著差异。研究发现PASMC中钙敏感受体(CaSR)表达上调且功能激活促进PAH发生发展。CaSR促进心肌缺血—再灌注损伤、细胞凋亡和心肌肥大的发生。故提出假设：CaSR在PAH肺血管与右心室之间存在交互作用，并且影响PAH预后。本课题通过制备缺氧性PAH大鼠模型，采用sRT-3DE及斑点追踪成像(STI)技术观察CaSR功能表达及激活上调对右室心肌损伤及右心功能的作用，采用分子生物学及免疫组织化学技术观察CaSR表达增加及抑制对肺血管重构、右室心肌细胞损伤的影响。本课题将通过超声心动图监测CaSR在PAH右室心肌损伤中的作用，为PAH早期预后评价提供影像学实验基础。

PAH是严重具有潜在致命性的慢性肺循环疾病，是多个基因、多种因素和多个信号转导系统的异常共同参与的过程。PAH时，右室的适应性改变和心室重构是一个复杂的过程，并不仅仅是取决于肺血管病变的严重程度，右室功能衰竭并不只是因为PAH时升高的右室后负荷所致，还和心肌损伤以及神经-内分泌的激活等多种因素密切相关。应用超声影像学方法评估PAH 右室心肌损伤及右心功能变化，可为PAH有效防治提供新理论及实验基础。.本研究主要内容是应用超声心动图影像学技术从新的视角证实CaSR在缺氧性PAH中对右室心肌损伤起到促进作用，并可能影响右心功能改变及其预后，应用超声影像学方法评估PAH右室心肌损伤及右心功能变化。① 超声心动图评价缺氧PAH大鼠模型右室心肌损伤及右心功能变化。② 缺氧PAH大鼠模型PASMC及右室心肌CaSR表达变化及其对心肌凋亡的影响。③ CaSR抑制剂对缺氧PASMC及右室心肌损伤的影响。.右心功能是影响肺动脉高压（PH）患者预后的重要因素。斑点追踪技术（STI）能够评价PAH右心功能，但右心功能指标相近患者预后却存在显著差异。有研究表明CaSR促进心肌缺血—再灌注损伤、细胞凋亡和心肌肥大的发生，促进PAH发生发展。本研究成功构建PAH大鼠动物模型，并通过右心导管进行测压验证。通过STI技术观察大鼠模型中CaSR表达上调及功能激活对右室心肌损伤及右心功能的作用，发现PAH大鼠右室游离壁纵向应变较正常对照组明显减低。分离培养大鼠肺动脉平滑肌细胞（PASMC），与正常对照组相比，PAH模型组可见血管壁、肺泡腔及肺间质内炎细胞浸润，小叶间隔增厚，血管平滑肌层增厚，管腔缩小，提示有血管重塑发生。本研究发现PAH大鼠外周血中钙敏感受体(CaSR)的mRNA相对水平较正常对照大鼠有明显升高。我们的研究为PAH早期预后评价提供影像学基础，为临床筛选新的治疗靶点提供基础实验依据。