Hh 信号通路在胃癌发生中对免疫抑制微环境的调控

In comparison with other types of malignant neoplasms,only few gene mutations have been found. However, overexpression of cytokines and chemokines occurs very early during gastric cancer development. For example, the role of IL-1b for gastric cancer has been demonstrated in the mouse model.It is well known that H. pylori infection is an important risk factor for gastric cancer. Thus, gastric cancer provides a great model for studying the relationship between inflammation and cancer.Our previous results indicate that ~55% of gastric cancer have elevated expression of hedgehog (Hh) target genes，suggesting a major role of this pathway.In this proposal, we will base on our accumulated data to investigate the mechanisms by which Hh signaling regulates tumor microenvironment, particularly the immune suppressive tumor microenvironment during gastric cancer development. In our study, we will use many genetically engineered mice (GEM) to provide genetic evidence. We will try to delineate the interactions between Hh signaling and inflammatory factors such as IL-1b during the remodeling of tumor microenvironment, which will provide favourite environment for cancer cells to survive and to grow.We will also use our newly identified specific inhibitors for Hh signaling in the mouse models.

与其它恶性肿瘤相比, 胃癌中的基因突变并不普遍。但值得注意的是多种细胞因子和趋化因子在胃癌的早期就大量的表达,其中IL-1b 在胃癌发生过程中的作用在动物模型上已得到了证实。众所周知，胃癌的发生多与幽门螺杆菌感染有关。所以,胃癌是适合研究炎症 (inflammation)与癌症发生之间关系的一类肿瘤。我们的实验表明大约55%的人类胃癌组织有hedgehog (Hh)靶标基因的高表达, 表明这一信号通路在胃癌发生中有重要的作用。本课题将在现有结果的基础上，研究胃癌发生过程中Hh信号通路是如何调控肿瘤微环境的，特别是免疫抑制的微环境。实验将大量应用各种基因敲除或转基因小鼠，从遗传学上拿出证据。本研究试图探索Hh信号通路与炎症因子在胃癌发生中的相互作用从而改变肿瘤微环境，利于癌细胞的存活和扩增。我们还将利用我们新近发现的特异性Hh抑制剂来阻止螺杆菌的致癌作用。

胃癌是我国主要的癌症致死原因之一。众所周知，胃癌的发生多与幽门螺杆菌感染有关。所以,胃癌是适合研究炎症 (inflammation)与癌症发生之间关系的一类肿瘤。我们的实验表明大约55%的人类胃癌组织有hedgehog (Hh)靶标基因的高表达, 表明这一信号通路在胃癌发生中有重要的作用。本课题在现有结果的基础上，研究胃癌发生过程中Hh信号通路是如何调控胃癌发生发展的， 特别在调控肿瘤微环境包括免疫抑制的微环境。实验将大量应用各种基因敲除或转基因小鼠，从遗传学上拿出证据。本研究试图探索Hh信号通路与炎症因子在胃癌发生中的相互作用从而改变肿瘤微环境，利于癌细胞的存活和扩增。我们还将利用我们新近发现的特异性Hh抑制剂来阻止螺杆菌的致癌作用。到目前为止， 我们已经发表4篇论文。 除阐述Hh信号通路在胃癌胃癌发生发展的作用外， 我们还证明Hh信号通路在胃癌耐药中的作用。这些研究成果有较大的临床意义。 胃癌细胞的耐药是临床上一大刺手问题，许多胃癌患者因为对药物不敏感， 导致5-年生存率低。 我们发现耐药的胃癌细胞株具有较高的Hh信号活性。 而且，降低Gli1 或Gli2 的表达会使得胃癌细胞对药物更敏感。 我们还发现了这一耐药的机理是通过调节ABCG2基因表达实现的。 所以， 降低ABCG2 或Gli 的表达会使胃癌对药物更敏感。