α-倒捻子素及其衍生物在治疗阿尔茨海默氏病中的化学生物学研究

AD is a progressive neurodegenerative disorder characterized by a loss of memory and cognitive abilities. The therapeutic approaches now are .focused on Aβ aggregation and AD inflammation. Based on the findings of α-mangostin with dual-effects on above pathological features, this proposal is designed to understand the chemicobiology of α-mangostin and derivatives in the therapeutic approaches for AD. Chemoicobiological methods will be employed in the research, including phage display, computer assisted drug design, and high content screening, so that to build the pharmacophore of α-mangostin. Also in AD models of SAM-P8 and APP-J20 probed by α-mangostin and derivatives, it will be investigated that the pathomechanism of Aβ aggregation and AD inflammation in the occurrence and development of AD.

阿尔茨海默氏病是一种以进行性认识障碍和记忆力损害为主的中枢神经退行性疾病。其主要治疗研究集中在抑制Aβ聚集和免疫抑制，即抑制AD炎症上。本研究在前期发现α-倒捻子素具有抑制Aβ聚集和免疫抑制双重作用的基础上，采用化学生物学的研究方法，通过噬菌体展示、计算机辅助药物设计、高内涵筛选等实验手段逐步建立并完善α-倒捻子素的药效团模型，以此设计、合成并优化α-倒捻子素衍生物。同时，以α-倒捻子素及其衍生物为探针药物，将其应用到AD动物模型实验中，探究抑制Aβ聚集和AD炎症对改善AD症状、调节AD病理生理过程的作用；探讨以α-倒捻子素及其衍生物为代表的多酚类化合物治疗AD的化学生物学基础；阐明抑制Aβ聚集和抑制小胶质细胞过度激活在AD治疗中的协同作用。使进一步了解AD的病理机制，为AD治疗药物的研究、寻找合适的AD治疗策略提供理论和实例依据。

阿尔茨海默氏病是一种以进行性认识障碍和记忆力损害为主的中枢神经退行性疾病。其主要治疗研究集中在抑制Aβ聚集和抑制小胶质细胞诱发的AD炎症上。.本研究以具有抑制Aβ聚集和抑制小胶质细胞诱过度激活作用的双重作用机制的α-倒捻子素为化学探针药物，①结合以Aβ为靶标通过噬菌体展示技术筛选获得的α-倒捻子素模拟肽，建立α-倒捻子素及其模拟肽的药效团模型；②合成了α-倒捻子素衍生物，并在分子、细胞水平上，进行了α-倒捻子素及其衍生物的生物学活性的测试工作，检验了α-倒捻子素的药效团；③试制了α-倒捻子素的脂质体制剂，进行了药代动力学测试，并在APP/PS-1双转基因小鼠模型上，进行了初步了药效学论证；④根据上述实验结果，优化了α-倒捻子素衍生物的结构，在体外药代动力学和在离体脑片水平上，明确了其治疗AD的潜在价值。.研究结果表明，抑制Aβ聚集作用和抑制小胶质细胞过度激活作用的双重作用机制是α-倒捻子素等多酚类化合物治疗AD的化学生物学基础，该双重作用机制较现有的胆碱酯酶抑制作用，更具治疗AD的价值，为多重作用机制治疗AD的理论假说提供了更多的实践依据。同时，基于α-倒捻子素药效团研究设计、优化的α-倒捻子素衍生物，具有进一步发展成为AD治疗药物的潜力。