恶性T细胞淋巴瘤的表观遗传学研究

恶性T细胞淋巴瘤是一组在我国发病率较高,但致病机制尚不清楚对现有治疗方法极不敏感的恶性肿瘤,因而预后极差、长期存活率极低。系统深入地阐明T细胞淋巴瘤的发病机制,寻找可用作药物靶分子的关键异变基因是彻底治愈这种疾病的根本途径。我们的前期工作揭示了表观遗传因子SNF5和EZH2通过影响干细胞特异基因群表达等机制在恶性T细胞淋巴瘤发生发展中的关键作用,并发现了恶性T细胞淋巴瘤的癌症干细胞。在此基础上,本课题组将利用我们特有的几个重要转基因小鼠模型和天津市肿瘤医院淋巴瘤科丰富的临床资源，进一步深入研究SNF5、EZH2及其他表观遗传因子在恶性T细胞淋巴瘤发生发展中的作用及其分子机制，以寻找针对我国恶性T细胞淋巴瘤患者的新的更有效的诊断分型试剂和治疗用药物靶分子。同时，我们也将确认我国恶性T细胞淋巴瘤患者的癌症干细胞,及这些癌症干细胞赖以存活的关键因素,以期达到彻底治愈这种疾病和防止复发的目的。

恶性T细胞淋巴瘤是一组在我国发病率较高，但致病机制尚不清楚对现有治疗方法极不敏感的恶性肿瘤，因而预后极差、长期存活率极低。系统深入地阐明T细胞淋巴瘤的发病机制，寻找可用作药物靶分子的关键异变基因是彻底治愈这种疾病的根本途径。我们的前期工作揭示了表观遗传因子SNF5和EZH2通过影响干细胞特异基因群表达等机制在恶性T 细胞淋巴瘤发生发展中的关键作用，并发现了恶性T细胞淋巴瘤的癌症干细胞。在此基础上我们深入研究了EZH2和SNF5在恶性T细胞淋巴瘤发生发展中的作用及其分子机制，我们发现了以下几方面重要的结果：EZH2在恶性T细胞淋巴瘤中高表达，并与临床预后成显著的负性相关；EZH2的敲降和酶活性抑制均能显著抑制T细胞淋巴瘤细胞系Hut78的增殖能力；SNF5缺失会导致P53和其下游蛋白P21的表达上升，与肿瘤发生相关；SNF5缺失可以促进多倍体巨大肿瘤细胞（polyploidy giant cancer cells, PGCC）的生成，与淋巴瘤的发生成正相关；EZH2和SNF5的缺失都会影响细胞自噬，与淋巴瘤的发生也具有相关性。另外，我们还同时研究了EZH2缺失对重要的抗肿瘤免疫细胞NK细胞发育和功能的影响，发现EZH2可以特异性的对Klrk1基因（编码NK细胞活化受体NKG2D）位点进行H3K27me3修饰，抑制其转录。EZH2缺失或其酶活性抑制均可以通过上调NKG2D的表达来促进NK细胞的发育，并增强NK细胞的杀伤能力。综上所述，我们的研究发现了一系列EZH2和SNF5可能参与T细胞淋巴瘤发生和发展进程的分子机制，包括调节P53通路、促进肿瘤大细胞形成和影响自噬等，但是每一种分子机制仍然需要继续深入研究。同时我们的研究还发现EZH2除了在T细胞淋巴瘤的发生发展中发挥作用，其在淋系另一重要的原初免疫细胞NK细胞的发育和功能调节中也发挥了重要作用。NK细胞作为重要的原初免疫细胞可以在没有致敏的情况下直接识别和杀伤肿瘤细胞，并且是已知的具有最高细胞毒性的一类免疫细胞。我们的研究以EZH2为切入点，发现了其在肿瘤细胞以及抗肿瘤免疫细胞中的作用和分子机制，为以EZH2为靶蛋白，将EZH2 抑制剂应用于临床作为肿瘤疗法和基于 NK 细胞的免疫疗法的结合提供了重要的见解。综上所述，我们的发现不但具有重要的科学意义，同时也具有良好的临床转化前景。