遗传、认知及脑影像多模态生物学标记对酒精依赖戒酒后复饮的预测研究

The relapse rate of alcohol dependence (AD) is very high (more than 60%) even after detoxification treatment. The relapse of drinking behavior during the first three-month after detoxification treatment is strongly associated with full relapse of AD in future. The *2 alleles of two key functional polymorphisms of alcohol metabolism genes (ADH1B*1/*2 and ALDH2*1/*2) are common only in East Asian populations including Chinese, but its important role in the etiology of AD is the best acknowledged finding of studies on alcoholism candidate genes. This study will recruit 130 recently detoxified AD patients to conduct a 12-week prospective study. Baseline measurements includes the genotypes of ADH1B*1/*2 and ALDH2*1/*2, cognitive function tests, and multimodal brain imaging (including 3D-T1WI, DTI, Rs-fMRI, 1H-MRS) and possible confounding factors. At the each following survey every 4-week, the relapses into drinking, severe drinking, and alcohol use disorder will be assessed based on interview using AUDIT (1-month version) integrated blood alcohol concentration and carbohydrate-deficient transferrin (CDT) test. Common and specific changes of cognitive function and multimodal brain imaging of two patients groups with or without *2 alleles of ADH1B*1/*2 and/or ALDH2*1/*2 polymorphisms are expected to be found by comparing patient baseline data to 130 age-, education-, and genotype-matched health controls. and between the two groups. Finally, several survival analysis models taking the baseline changes in cognitive function and brain imaging, and the genotypes of ADH1B*1/*2 and ALDH2*1/*2 polymorphisms as independent variables will be used to identify biomarkers for predicting the relapse of AD.

酒精依赖戒酒治疗后复发率高达60%以上，而治疗后3月内的复饮情况与远期全面复发密切相关；酒精代谢关键酶基因多态性ADH1B*1/*2及ALDH2*1/*2的*2型等位基因仅在东亚人群中常见，但对酒精依赖发生发展具有重要影响。本项目将招募首次住院规范化脱毒治疗后早期男性患者130名，开展为期12周的前瞻性随访研究。在基线时完成上述两个基因多态性分型、成套认知功能测验、多模态脑磁共振扫描及相关因素评估；并在其后每4周临床随访一次，结合问卷评定及饮酒生物学指标检测明确患者复饮情况。通过将病例组基线指标与130名相匹配的健康对照进行比较，发现携带和不携带前述*2型等位基因的两类酒精依赖患者共有的及各自特有的认知功能及脑影像改变；通过在病例组中分析综合上述基因分型、基线认知功能及脑影像改变在内的多模态指标对后续复饮的影响，发现可预测酒精依赖复饮的生物学标记，为开展相应个体化诊疗提供科学依据。

酒精依赖戒酒治疗后复发率高，给患者个人、家庭及社会造成严重经济负担。但以往对酒精依赖复发的生物学预测指标研究较少。故本项目招募首次住院规范化脱毒治疗后早期男性患者，开展前瞻性随访研究，以期发现酒精依赖复发预测的生物学指标。在基线时（戒酒后早期）完成DNA样本采集、成套认知功能测验、脑影像（结构及功能）及临床诊疗相关指标信息，在随访时采集患者复发相关信息。.通过在正常对照与酒精依赖组之间、或酒精依赖复发与未复发组之间比较，发现酒精依赖戒酒后早期存在大脑多个区域的灰质体积、静息态脑功能影像(含低频振幅比率（fALFF）、局部一致性（ReHo）、感兴趣点功能连接)及部分神经认知功能的显著差异，其中部分指标与酒精依赖及其复发的严重程度显著相关。 建立回归方程模型，从上述单因素分析发现与是否复发及复发严重程度相关的脑影像及认知功能指标中筛选独立预测指标，发现左侧中扣带回、左侧顶下缘角回及右侧脑岛的静息态低频振幅比率（fALFF）、右侧楔前叶区域灰质体积四个指标进入是否复发预测回归方程，方程预测准确度为83.6%；右内侧扣带回及右侧舌回区域灰质体积两个指标进入预测复发严重程度的回归方程，方程的R平方为0.386。分子遗传分析在功能多态性位点及全基因组关联分析（GWAS）水平均发现ADH1B及ALDH2基因与发生酒精依赖显著关联，但与戒酒后复发无显著关联； GWAS结果结合以往研究发现，提名DAB1及KIAA0040基因进行分析，发现尽管单因素分析时此两基因筛查到的主要多态性与酒精依赖的复发情况显著关联，但控制前述分析中具有独立预测性的脑结构及功能指标的效应时，关联性不再显著，进一步分析发现提名的多态性均与部分前述具有独立预测性的脑结构及功能指标相关。.综上，酒精依赖患者戒酒后早期存在脑功能及结构的改变，部分脑功能及结构指标与其治疗后是否复发及复发严重程度显著相关，分子遗传多态性可能是通过脑结构及功能的中介作用来影响酒精依赖治疗戒断后的复发情况。