能够克服粘液屏障的杯状细胞靶向纳米口服蛋白给药系统的研究

尽管近年来对于提高口服纳米粒的稳定性以及通过配体-受体作用增加其在胃肠道上皮细胞吸收的相关研究已取得一定进展，但有关粘液层屏障对纳米载体的影响以及克服该屏障的纳米给药系统却少有报道。本课题拟以胰岛素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂为模型药物，CSK多肽为靶向配体，构建一种新型的能够克服粘液屏障的杯状细胞靶向多离子交联纳米粒。以期该系统在胃肠道中保持一定稳定性，在配体介导下，载带药物穿过粘液通过与受体作用浓集于杯状细胞表面，最终通过打开细胞旁路或内吞作用，促进药物吸收。本课题将系统研究配体修饰的三甲基壳聚糖的合成条件及方法；多离子交联纳米粒制备工艺、质量评价、稳定性等制剂学性质；靶向纳米粒在杯状细胞和普通肠上皮细胞及其联合培养模型中的毒性、转运、摄取及克服黏液屏障机制；在离体和在体肠吸收模型中的转运和分布；糖尿病动物体内药代动力学及药效学。为能够克服粘液屏障的口服纳米给药系统研究提供理论依据。

载药纳米粒的稳定性、克服粘液屏障的能力以及通过主动靶向作用达到上皮细胞的能力，是提高多肽蛋白类药物口服生物利用度的关键，而针对克服粘液屏障载体的研究却少有报道。本课题成功制备了四种具有克服粘液屏障和上皮细胞屏障的纳米给药系统，分别为：杯状细胞靶向配体修饰的载胰岛素单离子交联纳米粒；具有核-壳结构的杯状细胞靶向的聚离子纳米粒；粘液惰性HPMA聚合物包裹的胰岛素-穿膜肽复合物和载胰岛素壳聚糖纳米粒。结果显示，杯状细胞靶向配体修饰的载胰岛素单离子交联纳米粒可以提高药物的口服生物利用度，而通过构建具有核-壳结构的杯状细胞靶向的聚离子纳米粒则能进一步提高胶束内核的稳定性、与上皮细胞的亲和力以及克服粘液的能力，从而进一步提高药物的口服生物利用度。粘液惰性聚合物包裹的纳米粒可同时克服粘液屏障和上皮细胞屏障，进而提高蛋白多肽类药物的口服生物利用度。本研究按照原计划进行，达到了课题设计目的。以通讯作者在国际主流刊物ACS Nano（IF 12.033），Angew. Chem. Int. Ed. （IF 11.261），Biomaterials（IF 8.312），J. Control. Release（IF 7.704）等发表SCI文章17篇；申请中国发明专利1项，授权2项；毕业博士研究生5人，硕士研究生11人。为蛋白多肽类药物口服纳米给药系统的深入研究提供了新的手段和方法。