肾上腺素能信号β-AR/FAK介导CXCL12/CXCR4轴在淋巴瘤侵袭中的作用机制研究

Microenvironment is essential for lymphoma, among which mesenchymal stem cells (MSCs) mediate cell migration through secretion of adhesion molecules. Previous studies demonstrated that adrenergic signaling modulate tumor microenvironment through its impact on angiogenesis and apoptosis/anoikis. However, it remains unknown whether the sympathetic nerve system participates in lymphoma biology. Preliminary studies revealed that adrenergic signaling accelerates lymphoma invasion through MSCs and CXCL12/CXCR4 axis. FAK is a major component in adrenergic modulation and associated with cell migration and anoikis. We hypothesis that sympathetic nerve and adrenergic signaling promote migration, pseudoemperipolesis and resistance to anoikis of lymphoma cells mediated by β-AR/FAK through CXCL12/CXCR4 axis in the interplay of tumor and MSCs in microenvironment. Here we investigate the role of adrenergic signaling in the pathogenesis of lymphoma and explore possible intervention and treatment.

淋巴瘤微环境对淋巴瘤的发病具有重要的意义，其中间充质干细胞（MSCs）分泌粘附分子介导细胞迁移，并参与肿瘤耐药。前期研究表明，交感神经肾上腺素能信号影响血管生成、细胞凋亡等多方面，调控肿瘤微环境，参与肿瘤的发展，但肾上腺素能信号在淋巴瘤发病中的作用尚不清楚。前期探索性工作发现，肾上腺素能信号可能通过调节微环境中MSCs及相关粘附分子的表达，参与淋巴瘤的侵袭性。其中交感神经调控CXCL12/CXCR4轴影响细胞迁移。FAK是肾上腺素受体下游信号中关键一环，与细胞迁移及抗凋亡相关。课题组做出假设，交感神经可能通过淋巴瘤及MSCs表面肾上腺素受体β-AR调控CXCR4/CXCL12轴以及下游FAK磷酸化，介导淋巴瘤细胞向MSCs的迁移、假穿入现象，促进失巢凋亡抵抗，参与淋巴瘤侵袭性及耐药。本课题拟初步阐明交感神经肾上腺素能信号在淋巴瘤中的作用机制，并探索其干预手段。

淋巴瘤微环境对淋巴瘤的发病具有重要的意义，其中间充质干细胞（MSCs）分泌粘附分子、细胞因子等为淋巴瘤提供生存信号和生存环境，介导细胞迁移并参与肿瘤耐药。既往研究表明，交感神经肾上腺素能信号影响血管生成、细胞凋亡等从而调控肿瘤微环境，参与肿瘤的发展，但肾上腺素能信号在淋巴瘤发病中的作用尚未阐明。本研究围绕肾上腺素能信号调控淋巴瘤及肿瘤微环境相互作用为重点展开，通过动物模型、分子生物学、细胞生物学等多种方法，探索肾上腺素能信号在淋巴瘤发病机制中的作用，着重关注β-AR调控淋巴瘤-间充质干细胞的相互关系，并探索其干预机制。. 研究结果显示，淋巴瘤荷瘤小鼠在压力刺激下，肾上腺素能交感神经信号激活，促进肿瘤生长。B细胞淋巴瘤主要表达ADRB2肾上腺素能受体，并通过下游cAMP信号发挥作用。体外去甲肾上腺素（NE）作用于淋巴瘤细胞，可增强其趋化迁移能力，并可促进淋巴瘤细胞向间充质干细胞的自发迁移，参与了肿瘤细胞耐药。NE可上调淋巴细胞CXCR4及间充质干细胞CXCL12的表达，可能通过CXCL12/CXCR4轴参与淋巴瘤细胞的迁移和耐药。此外，NE可增加淋巴瘤细胞FAK磷酸化水平，增加下游细胞骨架蛋白Paxillin含量及其磷酸化水平，影响细胞骨架形成，从而影响淋巴瘤细胞迁移能力。. 本项目首次探索交感神经肾上腺素素能信号介导MSC在淋巴瘤发病机制中的作用，从淋巴瘤细胞和微环境相互作用入手，为解释淋巴瘤侵袭性及耐药相关调控机制提供重要线索，是对肾上腺素能信号介导肿瘤发病及肿瘤微环境理论的重要补充和发展。肾上腺素能信号有望成为临床潜在治疗靶点，为临床防治淋巴瘤提供新的理论依据。