核苷（酸）类似物相关HBV变异株表面抗原的免疫原性改变及其抗体保护性的研究

核苷(酸)类似物在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中广泛应用，但可造成HBV逆转录酶区（RT）变异。在HBV基因组中，RT编码的序列与HBsAg编码的序列重叠，故核苷(酸)类似物耐药变异可导致HBsAg的相应变异。且HBsAg是产生针对HBV感染保护性抗体的主要抗原，因此HBV核苷(酸)类似物耐药变异株可导致现有乙肝疫苗免疫失败，给HBV的防治带来严峻挑战。本课题拟：采用DNA疫苗方法，比较不同核苷(酸)类似物耐药变异株HBsAg免疫原性的差别；采用HepaRG细胞为HBV感染模型，比较不同抗体对HBV变异株的中和能力，从而筛选出有高中和保护作用的抗体，为研制针对HBV核苷(酸)类似物耐药变异株的疫苗提供帮助。通过以上研究，力图对核苷(酸)类似物治疗相关HBV变异株的感染这一重大临床和公共卫生问题的解决提供创新思路并奠定实验研究基础。

乙型病毒性肝炎抗病毒治疗及免疫预防接种已引起多种变异的发生和流行，对原有预防策略产生了显著影响，在这一特定条件下本项目着重研究了耐药相关多重变异表面抗原对免疫学检测及免疫原性的影响。我们经研究发现，耐药变异发生后一方面使HBV抗病毒效果大大削减，同时也影响HBsAg的免疫原性，免疫接种所产生的中和保护能力可能下降，但尚未观察到显著性影响；然而当耐药变异与其它HBsAg变异位点联合存在时，HBsAg的免疫原性及免疫结合能力明显削弱，影响到免疫预防的保护效果；同时免疫结合力的下降也对血液检测及血液安全产生重要影响。通过该研究对开发研究新的疫苗及防止新的变异株的流行有着重要意义，对研究病毒变异后持续感染的机制以及针对病毒变异的治疗方法也有重要价值。