肿瘤微环境在肝癌转移复发中的作用研究

肝细胞癌是中国高发的恶性实体肿瘤，而肝癌的转移、复发是提高远期疗效的主要障碍，阐明肝癌转移、复发机制，探索行之有效的干预措施是提高总体疗效的关键。目前的肝癌研究中，多着重癌细胞本身生物学行为的观察，忽视肿瘤微环境中非肿瘤细胞及不同细胞-细胞、细胞-间质间的相互作用对肝癌转移复发的重要影响。本项目系统研究肝癌微环境中多种间质细胞对肝癌转移复发的影响及分子调控机制；阐明髓源性细胞（BMDCs）在肝癌肺转移及预转移小巢（premetastatic niche）形成中的重要作用，探讨缺氧微环境下肿瘤募集BMDCs的机制。利用分泌蛋白组学技术，筛选肝癌细胞调控微环境的分泌蛋白，研究其对间质细胞、BMDCs等的募集作用。本研究将揭示肝癌微环境在肝癌复发转移中的重要作用，并明确多种非肿瘤细胞组分的功能及调控机制，发现肝癌转移复发新的理论机制，为肝癌的干预治疗提供新靶点。

本项目已完成多种微环境间质细胞的作用及相关的调控机制研究，发现了微环境中肿瘤细胞与间质细胞相互作用的关键分子及机制。发现微环境中趋化因子及其受体CXCR6等参与非肿瘤细胞与肝癌生物学行为相互作用的调控。发现自噬是癌细胞在不利环境作用下维持细胞生存的重要机制，抑制自噬可显著减少肝癌肺转移的发生，其机制与削弱失巢凋亡耐受有关。研究发现EpCam阳性循环肝癌细胞具有干细胞样的特征，循环肿瘤细胞的数目与肝癌的早期复发密切相关，干细胞样循环肿瘤细胞可能是肝癌复发灶的来源。开展了肝癌微环境相关分泌蛋白的研究，明确了DKK1在肝癌诊断及预后的价值；开展了MDSC细胞对肝癌转移复发（包括肺转移）的影响及相关机制研究的调控研究，发现分泌蛋白LOX可以影响肝癌的成瘤能力及在肺转移灶中对MDSCs的招募能力。