GLP-1对2型糖尿病脂肪重新动员和转换机制的示踪研究

So far, we realize GLP-1 just as the tip of the iceberg. The glucose in some type-2 diabetes with central obesity and normal body mass index (BMI) was still controlled poorly even oral drugs and insulin treatment, which can be improved by GLP-1 analogue. In addition, there is 15% obese patients without weight loss after GLP-1 analogue treatment, but the blood glucose could be down. We suppose that GLP-1 do improve insulin sensitivity through lipid re-turnover?.Our previous studies have found that the ration of fat mass in mesentery, renal tissue to subcutaneous tissue in GK rats was significantly decreased after GLP-1 analogue treatment. The mechanism of this finding is still unclear. Based on the biochemistry mechanism, this study aims to trace dynamic change of lipid metabolism in vivo and in vitro with the long-term and short-time by isotope labeling techniques (1-14C- oleic acid, U-13C-glycerol and 9, 10-3 H-palmitic acid ), analyze the change of lipid re-turnover, fat deposition, fat synthesis, lipolysis and fatty acid oxidation to explore directly or non-directly effect of GLP-1 analogue on adipocyte to make know the important role in lipid re-turnover of GLP-1 on type-2 diabetes besides we have understand the effect of GLP-1 on glucose control.

我们对GLP-1认识其实只是冰山一角，在临床上，部分体重指数并不高却有中心型肥胖的2糖尿病经口服药物和胰岛素治疗后血糖仍控制差，用GLP-1类似物血糖明显下降。此外，15%的肥胖者用GLP-1类似物后减重不明显，但血糖有不同程度的降低，所以GLP-1是否通过机体脂肪重新动员而增加胰岛素的敏感性?.我们前期研究发现GK大鼠经GLP-1治疗后，肠系膜，肾周围脂肪与皮下脂肪的重量比明显下降，但具体机制不清楚。本研究根据生物化学机理，用同位素标记技术（1-14C-油酸 ，U-13C-甘油和9、10-3H-棕榈酸）进行GK大鼠体内、体外脂肪代谢长期和瞬时动态跟踪研究，对机体各主要部位脂肪重新动员和转换的脂肪沉积、脂肪合成、脂肪分解及脂肪氧化进行示踪研究，阐明 GLP-1（在已经知道降血糖的许多机理以外的）对脂肪细胞的直接和间接调节作用机理，探讨GLP-1对2型糖尿病脂肪重新动员和转换的机制。

研究背景：.自从上个世纪80年起，在全球化、城市化的进程中，中国人的生活方式发生了快速变迁，中国糖尿病发病人数日益高涨居全球第一，发病率11.6%。不同机体位置的脂肪代谢情况带来不同的胰岛素抵抗和糖脂代谢，体脂分布比体脂含量更易导致代谢性疾病发生。GLP-1类似物可改善体质指数(BMI)正常但伴中心性肥胖2型糖尿病(T2DM)患者难以控制的血糖。那么，GLP-1类似物是否具有改变体脂分布的作用尚不清楚。本研究的目的是在动物模型中，利用同位素示踪技术及分子生物学技术探讨GLP-1类似物利拉鲁肽对体脂分布的调控机制。.研究内容：.动物实验中，先建立单纯肥胖及肥胖T2DM大鼠模型，再随机分为单纯肥胖对照组、肥胖T2DM对照组、利拉鲁肽小剂量干预组、利拉鲁肽大剂量干预组及饮食控制组，干预12周后，检测大鼠糖脂代谢指标、体脂含量和体脂分布。体内灌流6,6-D2-葡萄糖和U-13C-甘油，体外9,10-3H-棕榈酸培养骨骼肌，测定葡萄糖出现率（Raglu）、糖异生百分率(GNG)、甘油出现率(Ragly)、不同部位脂质合成及脂肪酸β氧化率。检测不同部位脂代谢相关基因的表达量。.结果：.1.高脂喂养8周后，Wistar及GK高脂组的体重均较相应对照组增加20%以上，GK大鼠血糖明显高于Wistar大鼠，表明单纯肥胖及肥胖2型糖尿病大鼠模型建立成功；.2. 与肥胖T2DM组相比，GLP-1明显改善糖脂代谢指标，减少内脏脂肪堆积，并相对轻度增加皮下脂肪；饮食控制后，内脏脂肪减少不明显，皮下脂肪却有所减少；.3. 与肥胖T2DM组相比，GLP-1减少大鼠Raglu、GNG、Ragly及内脏脂肪合成率，增加臀部皮下脂肪合成率及骨骼肌脂肪酸β氧化率，且与肠系膜脂肪相比，腹股沟及臀部皮下脂肪脂质沉积增多；.4. GLP-1下调内脏脂肪脂质合成及分解关键酶，上调其脂肪酸氧化关键酶。腹股沟及臀部皮下脂肪的脂质合成关键酶表达上调，但分解关键酶在腹股沟脂肪中表达上调，臀部脂肪中表达下调，脂肪酸氧化关键酶则呈相反表达趋势；此外，腹股沟及臀部脂肪中解偶联蛋白1表达上调。.科学意义：.GLP-1可通过差异性地调节不同部位脂代谢过程及相关基因表达，刺激皮下白色脂肪棕色化，来减少内脏脂肪并相对增加皮下脂肪堆积，从而改变体脂分布，增加胰岛素敏感性，为肥胖T2DM及其并发证的防治提供新的理论依据。