针对肿瘤组织和肿瘤血管的多靶点阿霉素脂质体给药系统研究

肿瘤靶向治疗主要有靶向肿瘤细胞、组织以及靶向肿瘤血管两种方法。前者直接针对肿瘤细胞和组织本身，发挥抗肿瘤药物的细胞毒作用，后者则针对的是为肿瘤细胞和组织提供养分的肿瘤血管系统，抑制和破坏肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞和组织的营养来源，从而达到"饿死细胞"的目的。本研究以叶酸受体和核仁素高表达的乳腺癌细胞MDA-MB-435为模型细胞，以阿霉素为模型药物，以脂质体为药物转运载体，利用叶酸对叶酸受体、肿瘤归巢肽F3对核仁素的特异性亲和力，用叶酸和肿瘤归巢肽F3对脂质体进行修饰，构建针对肿瘤细胞、组织和肿瘤血管的多靶点给药系统，利用叶酸和F3这两种靶向配体，实现同时将脂质体给药系统特异性地递送至肿瘤细胞、组织和肿瘤血管的目的，一方面发挥药物的细胞毒作用，另一方面发挥药物的肿瘤血管抑制和破坏作用，从两种途径同时发挥药物的抗肿瘤作用，从而达到提高疗效、降低毒副作用、减轻病人痛苦、提高患者生存质量的目的。

本项目成功制备了叶酸／F3 双靶向阿霉素脂质体，并采用不同配体比例进行优化。筛选了叶酸受体与核仁素受体都成阳性的细胞系，考察体外摄取、增殖抑制等性质，得出在体外，双靶向脂质体能被细胞更好的摄取，能更好的抑制肿瘤细胞增殖。最后，在荷瘤鼠体内进行了体内抑瘤试验，含药脂质体组与对照组相比均有肿瘤抑制效果，而F3阿霉素脂质体组和F3/叶酸阿霉素脂质体组荷瘤鼠生存时间相对较长，虽然统计学意义不是很明显。抑制肿瘤血管生成的效果没有深入开展，因为在筛选细胞系时，我们所用的血管内皮细胞叶酸受体和F3受体表达量并不是很高，双靶向效果不明显，影响后续实验，故未深入开展此方面实验。