TEL-AML1启动的干细胞克隆性演化的表观遗传调控机制

申请者作为第一作者最近在《Science》杂志报道了一群存在于TEL-AML1阳性的造血组织中的前癌干细胞，证明了癌症干细胞是从前癌干细胞演化而来。从起源细胞演变到前癌干细胞和癌症干细胞至少经历两个阶段的重编程过程，这些重编程的调控机制尤其是表观遗传调控机制尚不清楚。本项目拟围绕"干细胞定向分化过程的表观遗传机制"这一核心科学问题, 综合应用干细胞生物学、表观遗传学、基因组学和生物信息学等多学科交叉的手段，动态研究TEL-AML1的起源细胞向前癌干细胞和癌症干细胞演变的基因表达谱式的演化及规律，着重研究系列基因突变启动重编程的表观遗传调控机制。为阐明干细胞性疾病的发病机理提供表观遗传学理论基础。

前期的研究表明在TEL-AML1相关白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）发病中，TEL-AML1融合基因的形成是始动因素，将正常造血细胞转变成前白血病干细胞（pre-leukemic stem cell, pre-LSC），Pre-LSC遇到第二次突变演变成白血病干细胞（LSC），提示这个过程有两次异常重编程过程，但是这些重编程的特点和调控机制还不清楚。本项目的研究回答了上述科学问题。首先通过靶向功能实验，我们证实了只有造血干细胞（hematopoietic stem cell）才可能是TEL-AML1相关白血病的起源细胞，而非B-祖细胞。TEL-AML1将HSC起始异常重编程为pre-LSC。Microarray 分析提示pre-LSC的分化阶段在HSC 和pro-B祖细胞之间。接着重点研究了再次重编程的特点，将功能实验证实的HSC自我更新所需基因和B-细胞发育所需基因编成一个程序（命名为HSCB program），用生物信息学分析方法比较分析了该程序在正常脐带血和TEL-AML1相关白血病细胞群的呈现特点。在正常细胞群中（根据免疫表型分离纯化），各自聚集但彼此分开，证实了HSCB程序能很好代表其转录组。有趣的是，ALL中不同细胞群都松散地聚集，并最为靠近早期淋巴祖细胞。因此提示①免疫表型不再能反映ALL细胞的成熟程度。② 各个细胞群中LSC的自我更新程序是从HSC中保留而来，而非从造血祖细胞转化而来。进一步研究证实LSC自我更新程序的保留是由于这些基因不能被甲基化所致。. 因此，我们发现了一个新的ALL发病学机制，一些ALL（如TEL-AML1相关白血病）是“干细胞”疾病，而非传统观点所认为的“B-祖细胞”疾病。干细胞的各种程序因表观遗传调控失常得以保留。