基于双敏感纳米递药系统的肿瘤靶向化疗与热疗联合治疗基础研究

The project aimed at the great toxic side effect, the poor druggability and the low bioavailability of triptolide, and the current situation of the failure of tumor therapy caused by uneven tumor heat distribution in the photothermal therapy (PTT) process, we intended to develop a novel multi-functional polymeric micelle with CD44 receptor targeting and redox response using hyaluronic acid (HA) and Vitamin E succinate for encapsulating hydrophobic triptolide and gold nanorods (with strong photothermal conducting property in near-infrared region), to realize the combination therapy of the synchronizing tumor-targeted photothermal therapy and chemotherapy triggered by near-infrared light and high concentration of glutathione in tumor cells under guidance of B ultrasound. Under near-infrared light irradiation, tumor cells have suffered irreversible photothermal injury; Simultaneously, photothermal effect and high concentration of glutathione in tumor cells together triggered the release of triptolide of polymeric micelles, caused stronger chemical toxicity effect; The efficient combination of photothermal therapy and chemotherapy caused a double injury on the tumor cells, further realized safe and effective tumor targeting therapy, which have opened up new ways for personalized treatment of cancer, and contributed to accelerating the application of Traditional Chinese Medicine in nanomedicine field and improving the cure rate of cancer.

本项目针对雷公藤甲素毒副作用大、成药性差和生物利用度低等问题，以及目前癌症光热治疗中由于肿瘤内部热量分布不均导致的肿瘤治疗失败的现状，我们拟以透明质酸和维生素E琥珀酸酯作为形成胶束的材料，制备一种具有肿瘤CD44受体靶向和氧化还原敏感的多功能聚合物胶束，用于封装水难溶性药物雷公藤甲素和具有强近红外光热转化性能的金纳米棒，并在B超的介导下，实现由近红外光和肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽共同触发的同步肿瘤靶向光热治疗与化学治疗的联合治疗。通过近红外激光的辐照治疗，肿瘤细胞受到了不可逆的光热治疗作用；同时，光热效应和肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽共同触发胶束内雷公藤甲素的释放，产生更强的化学毒性作用；光热治疗和化疗协同作用，双重杀灭肿瘤细胞，实现安全有效的肿瘤靶向治疗，为癌症的个性化治疗开拓了新的思路，有望加快传统中药在纳米医药领域的应用并提高癌症的治愈效果。

恶性肿瘤严重威胁着人类的健康，而常规的药物化疗由于对人体的毒副作用大，选择性低，难以达到理想效果。肿瘤光热疗法（photothermal therapy，PTT）可在近红外光的介导下通过过高热对肿瘤产生特异性的杀伤作用，疗效确切，副作用极小。即便如此，PTT也存在在治疗中肿瘤内部热量分布不均而导致肿瘤治疗失败的局限性，而将化疗与光热治疗两者联合则可发挥更强的协同治疗作用。发光区间在700~1100nm处的近红外光是生物组织的“生物窗口”，具有更深的组织穿透深度，因此可作为PTT材料的理想光源，但PTT材料由于肿瘤靶向性差所导致的PTT效能下降也是影响光热治疗效果的主要原因之一。本项目中，我们构建了基于金纳米棒（gold nanorods，AuNRs）和雷公藤甲素( triptolide,TP)的新型同步光热-化疗治疗系统。该系统以透明质酸（Hyaluronic acid，HA）和维生素E琥珀酸酯（Vitamin E succinate，VES）作为形成胶束的材料，制备一种具有肿瘤CD44受体靶向和氧化还原敏感的多功能聚合物胶束，用于封装水难溶性药物雷公藤甲素TP和具有强近红外光热转化性能的金纳米棒AuNRs，从而实现由近红外光和肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽共同触发的同步肿瘤靶向光热治疗与化学治疗的联合治疗。结果显示，在近红外激光的介导下，该系统（AuNRs&TP@HA-VES）在体内外均表现出增强的光热效应，肿瘤细胞受到了不可逆的光热治疗作用；同时，光热效应和肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽共同触发了胶束内抗肿瘤药物雷公藤甲素的释放，产生更强的化学毒性作用；光热治疗和化疗协同作用，双重杀灭肿瘤细胞，实现了安全有效的肿瘤靶向联合治疗。通过该项目实施，共发表SCI论文3篇，北大核心论文2篇，发表在Int. J. Mol. Sci、Sci Rep、Quant. Imaging Med. Surg、药学学报和化学研究与应用等。获中国发明专利授权2 项，申请专利1项。培养本科生9人，硕士生4人。本研究证明了相比单一PTT或化疗，近红外光介导同步光热-化疗治疗系统在抗肿瘤生长方面存在显著优势，克服了化疗药物和PTT材料毒副作用大、肿瘤选择性低、作用不均的缺陷，有望成为一种新型实效的肿瘤联合治疗方法。