环境水平的酞酸酯类暴露与女性生殖损害的相关性研究

Reproductive toxicology studies have demonstrated that phthalate esters exposure would lead to altered levels of steroid hormones and developmental toxicity, etc. in female animals. To date, epidemiologic studies have suggested that environmental phthalate esters exposure is related to infertility, premature ovarian failure and spontaneous abortion in women. However, the present data are inadequate to elucidate the female reproductive toxicity following exposure to phthalates. A cross-sectional epidemiological study will be conducted to investigate the association between phthalates exposure and reproductive parameters among infertile women in the present study. Phthalates metabolites in urine and follicular fluid will be determined as biomarkers of internal and intra-ovarian exposure. Steroid hormones, viability and apoptosis of granulosa cells, the number of retrieved oocytes and their mitochondria DNA copy number, blastocyst formative rate, clinical pregnancy and abortion rate are measured as effective indicators to investigate the relationship of environmental phthalates exposure and reproductive effects on infertile women. Our study aims to reveal the associations of phthalates exposure and female reproductive toxicity on the basis of "exposure-effcts", and provide fundamental research data on PAEs exposure of infertile women. Based on our findings, reproductive toxicty of phthalates exposure on female could be explored and relevant intervention strategies could be made.

毒理学研究表明，酞酸酯类（PAEs）暴露会引起雌性动物生殖激素水平改变，并具有胚胎毒性。至今有关PAEs暴露致女性生殖损害的人群流行病学研究结论尚不明确。本课题拟采用横断面研究开展PAEs环境暴露致不孕女性生殖损害的人群流行病学调查，通过测定研究对象尿液和卵泡液中PAEs代谢产物含量综合评估个体内暴露及卵巢微环境暴露水平。以女性性激素、卵泡液中的颗粒细胞活性及凋亡、卵子线粒体拷贝数及获卵数、囊胚形成率、临床妊娠率及流产率等不孕症临床观察指标为效应指标，分析环境水平PAEs暴露与女性生殖损害的相关性。在“暴露-效应”的基础上揭示PAEs暴露与女性生殖损害的关系，提供基于我国不孕女性人群的PAEs暴露及其致生殖损害的基础研究资料，为PAEs暴露的生殖危害和风险评估提供科学依据，以提出干预的对策。

酞酸酯（Phthalate esters, PAEs）是一类人工合成的环境内分泌干扰物，它作为增塑剂被广泛应用于工业生产和日常生活用品的生产和加工中，已造成人群的普遍暴露。毒理学证据显示PAEs暴露与生育力下降及生殖功能损害有关，但是缺乏环境水平PAEs暴露对女性生殖健康影响的流行病学证据。本研究以生殖中心为研究现场，以来行试管婴儿助孕治疗的不孕女性为研究对象，以研究对象的血液、尿液和卵泡液为生物样本，通过采用高效液相色谱质谱联用技术对不孕女性尿液和卵泡液样本中8种酞酸酯类代谢产物的浓度进行检测，同时采用问卷对研究对象的人口学和生活方式特征进行调查，并且通过收集研究对象的试管婴儿临床，检测血清和卵泡液中的生殖激素及卵泡液中炎症因子和氧化应激标志物的水平，从流行病学以及生殖健康效应的角度来全面地探讨环境水平PAEs暴露对女性生殖健康的影响以及PAEs暴露引起的不良生殖结局的潜在机制。研究发现，我国不孕女性人群的卵巢微环境普遍暴露于低水平的PAEs，并且通过同时测定PAEs内暴露及卵巢局部暴露水平建立了不孕女性人群PAEs暴露评估新模式，为更准确、全面地评估环境水平PAEs暴露对女性生殖健康的影响提供了基础资料和技术支撑。研究首次发现卵巢局部PAEs代谢产物暴露与不孕女性早期不良生殖结局间存在关联，为明确环境暴露对女性生殖健康的影响及子代的健康风险提供了证据。此外，研究首次发现卵巢局部PAEs代谢产物暴露能够影响卵巢生殖激素的合成、分泌与代谢，为揭示PAEs暴露引起的不良生殖结局的原因和机制提供了线索。通过本项目的实施，我们获得了大量基于我国不孕女性人群的环境水平PAEs暴露与生殖健康风险的临床数据，在“暴露-效应”的基础上揭示了PAEs暴露与女性生殖损害的关系，为明确PAEs暴露的生殖危害提供了科学证据。