含氮锇配合物的结构及其抑制癌细胞增长研究

Platinum-based compounds, such as cisplatin, carboplatin and oxaliplatin are highly effective and widely used anti-cancer drugs. Their uses however are often limited by side effects and development of drug resistance. To circumvent these difficulties, various other transitional metal complexes are being developed as new anti-cancer drugs. Recent publications and research have shown that osmium-based compounds exhibit anti-cancer activities. Prof. Peter Sadler found that organometallic arene osmium(II) complexes had antitumor properties, some of compounds even inhibited cisplatin-resistant cancer cells. Our previous work has proved that nitrido-osmium(VI) complexes can inhibit the growth of both human cancer cells and tumor in nude mice. However, these nitrido-osmium drugs still have some shortcomings. For example, poor aqueous solubility and stability, no specific targeting of cancer cells, showing toxicity to human normal cells and difference efficacy of compound isomers. We propose in this application to design and synthesize new nitrido-osmium anticancer compounds with good aqueous solubility and stability, especially cancer cells specific based on our previous works. Then we will screen for their in vitro cytotoxicity and chemical mechanism of action. Selected compounds will be evaluated for their potential antitumor effect in nude mice mode. The goal is to identify one patentable drug candidate for future drug development leading to clinical trials.

铂类配合物如顺铂、卡铂和奥沙利铂，是有效和广泛使用的抗癌药物；然而其应用常受限于其产生的副作用和耐药性。为了避开这些困难，各类金属基化合物正被研究发展为新的抗癌药物。根据最近国内外研究的显示，锇配合物具有抗癌活性。英国Peter Sadler教授课题组发现有机二价锇配合物具有高抗癌活性，甚至对于顺铂有抗药性的癌细胞也具有抑制作用。而我们的前期研究工作已证明六价含氮锇配合物对于多种癌细胞具有抑制生长效果，裸鼠实验中也显出有效的抗肿瘤活性。然而前期实验中的含锇药物仍然存在一些缺点，例如在水溶液中溶解性、稳定性较差，无特定癌细胞靶向性，对正常细胞也存在一定毒性，存在不同药效的同分异构体等。所以需要在原成果基础上改良合成新的锇配合物，测试其溶解性、稳定性、细胞抗癌活性，以及通过裸鼠实验，抗癌机理研究等来进一步挑选出具有良好溶解性，稳定性，高抗癌活性的锇类药物，为未来的临床药物试验奠定基础。

目前癌症化学预防研究的主要目标就是寻找高效低毒，作用机制明确的化学防治药物。抗癌药物顺铂（顺式二氯二氨合铂）通过临床验证其对多种肿瘤均有良好的治疗效果，在临床上的成功开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域，经过不断探索与实践，不仅在铂类金属配合物的抗癌药物方面取得巨大的成就，而且其他金属基抗癌药物的研究也得到很大的进步，作为铂系元素之一的过渡金属锇配合物做为抗癌药物的研究开展相对比较晚。本项目中设计合成多种新化合物，通过红外光谱，核磁共振氢谱，元素分析，单晶X-射线衍射等进行药物结构表征及解析，之后研究这些化合物的体外内抗癌活性及机理。1）将含苯甲醛衍生物和苯甲酮衍生物进行Claisen-Schmidt缩合反应，再加入氨基硫脲关环得到12种吡唑啉化合物，通过MTT方法测试这12种化合物的体外抗癌活性，结果表明苯环上含有甲氧基的化合物能有效抑制癌细胞增长，但对正常细胞毒性较低，进一步药效机理分析实验证明这类化合物可影响肝癌细胞的生长分裂周期，将其阻滞在分裂期G2/M期，进而导致细胞进入凋亡状态。2）通过溶液法将四氯六价含氮锇离子与5-(羟甲基)吡唑-3-甲酸乙酯作为配体进行反应，在不同的反应溶液中得到了三种同系列含有吡唑基配体的六价氮化锇配合物，结果表明吡唑配体上酯基的不同会导致有显著差别的抑制癌细胞增长能力，配体上酯基碳链的加长增加了其亲脂性，使其更容易穿透细胞膜，从而导致癌细胞凋亡。3）合成得到配合物 Na[OsVI(N) (tpm)2]，通过MTT分别测试其对5株人体癌细胞的体外抗癌活性，结果证明此药物对肝癌细胞株HepG2的增长抑制率最有效。体内裸鼠成瘤实验中，对接种人肝癌细胞HepG2的裸鼠进行30天给药实验，表明Na[OsVI(N) (tpm)2]对裸鼠体内肿瘤增长有效抑制率达58.1%，且与同剂量顺铂比照效果更好。通过对六价含氮锇配合物体内外抗瘤活性的筛选，为进一步研究这类配合物抗肿瘤活性作用有一定的指导意义，也为以后筛选研究高效低毒的金属锇抗肿瘤药提供了一定实验指导。