LncRNA H19甲基化调控肝星状细胞自噬在肝纤维化中的作用机制研究

Hepatic stellate cells (HSCs) autophagy is the central events of hepatic fibrosis development and progression. Researches implied that the regulation of epigenetic might take a part in the cell autophagy while the unclear regulatory mechanisms block the prevention and therapies of related diseases. Our work showed that LncRNA H19 and DNMT3A participated in the HSCs autophagy. The interrelationship, regulatory mechanisms and target between these two epigenetic regulations are still need to be illustrated. This subject research analyzes the gene expression of DNMT3A, H19 and potential downstream signaling pathways in the hepatic fibrosis rat model and HSCs cell model in vitro. Base on H19, we will study the upstream regulatory mechanisms and downstream targets and DNMT3A especially the methylation-specific regulation of H19 depending on molecular and cellular biology. We will also screen the signaling pathways of the HSCs autophagy that induced and involved by H19. We also demonstrate the disturbance of LC3-I/LC3-II autophagy pathway and influence of HSCs autophagy. This project will help provide new targets and new idea for the clinic treatment of liver fibrosis.

肝星状细胞(HSCs)自噬是肝纤维化发生发展的中心事件。研究提示表观遗传学调控参与细胞自噬过程，但调控机理不清阻碍了相关疾病的预防和治疗。我们前期研究发现，LncRNA H19和DNMT3A参与调控HSCs自噬，但两种表观遗传调控方式的互作关系、调控机制和作用靶点有待阐明。本项目拟在肝纤维化动物模型和体外HSCs细胞自噬模型，探究H19、DNMT3A及潜在下游信号通路的基因表达变化模式；以H19为中心，研究其上游调控方式和下游作用靶点，结合分子细胞生物学分析DNMT3A对H19的特异性甲基化调控；筛查由H19介导并参与HSCs自噬的信号通路，阐明其对LC3-I/LC3-II自噬通路的扰动和HSCs自噬特性的影响。本项目将有利于为临床防治肝纤维化提供新靶点。

肝星状细胞(HSCs)自噬是肝纤维化发生发展的中心事件。研究提示表观遗传学调控参与细胞自噬过程，但调控机理不清阻碍了相关疾病的预防和治疗。我们前期研究发现，LncRNA H19和DNMT3A参与调控HSCs自噬，但两种表观遗传调控方式的互作关系、调控机制和作用靶点有待阐明。本项目拟在肝纤维化动物模型和体外HSCs细胞自噬模型的基础上，探究H19、DNMT3A及潜在下游信号通路的基因表达变化模式；以H19为中心，研究其上游调控方式和下游作用靶点，结合分子细胞生物学分析DNMT3A对H19的特异性甲基化调控；筛查由H19介导并参与HSCs自噬的信号通路，阐明其对LC3-I/LC3-II自噬通路的扰动和HSCs自噬特性的影响。本研究证明，H19因DNMT3A介导的高水平甲基化修饰而表达下调，从而减弱对自噬标志性基因LC3表达的抑制作用，使得HSCs自噬增加，促进肝纤维化的发生发展。本项目将有利于为临床防治肝纤维化提供新靶点。本项基金项目联合培养硕士研究生2人，在本项目的资助下，项目负责人以第一作者发表SCI论文3篇。