NUPR1/TFE3调节自噬促进口腔鳞癌侵袭转移的效应及分子机制研究

Invasion and metastasis cascade is a key biological event during oral squamous cell carcinoma (OSCC) progression, which significantly dictates patients’ prognosis. Our previous study demonstrated autophagy plays an important role in the invasion and metastasis of OSCC, but its exact mechanism has not been elucidated. Based on lymph node positive/negative OSCC patients, our preliminary proteomics experiment and bioinformatics analyses indicated that NUPR1 may be a potential positive regulator of autophagy which promotes OSCC metastasis. Subsequent IPA pathway analysis showed that there is a direct link between NUPR1 and TFE3. Therefore, we hypothesized that NUPR1 induces autophagic flux by activating the TFE3 transcriptional activity, thereby enhancing the invasive ability and promoting the distant metastasis of OSCC. This project intends to investigate the effect of NUPR1/TFE3 signaling pathway on invasion and metastasis of OSCC through regulation of autophagy from three aspects: clinical specimens, ex vivo cells and animal models. Taken together, these findings might provide novel molecular biomarkers and therapeutic target for clinical diagnosis and treatment against OSCC metastasis.

侵袭转移是口腔鳞癌发展过程中的核心生物学事件，严重影响患者的预后。课题组前期研究发现自噬在口腔鳞癌侵袭转移过程中扮演重要的角色，但其确切机制尚未阐明。本项目预实验通过比较有无颈部淋巴结转移的口腔鳞癌组织标本，采用蛋白组学及生物信息学分析提示NUPR1可能是口腔鳞癌自噬潜在的正向调控因子介导口腔鳞癌侵袭转移，进一步IPA数据库相互作用网络分析结果显示，NUPR1与TFE3存在直接的联系。因此我们提出假说：NUPR1激活TFE3的转录活性诱导口腔鳞癌细胞自噬活化，从而增强口腔鳞癌细胞的侵袭能力，促进口腔鳞癌细胞远处转移。本课题拟从临床标本，离体细胞和整体动物三个层面，探讨NUPR1/TFE3信号轴调节自噬在口腔鳞癌侵袭转移过程中的生物学作用及分子机制，为口腔鳞癌转移的临床诊疗提供新的分子靶标。

口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 是最常见的口腔恶性肿瘤，转移是 OSCC 预后不良的原因。自噬被认为通过减轻各种细胞压力来促进 OSCC 的发展；然而，自噬在 OSCC 细胞增殖和转移中的机制仍然未知。在我们的研究中，高灵敏度无标记定量蛋白质组学分析显示，核蛋白 1 (NUPR1) 是福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤样本中最显着上调的蛋白质，这些样本来源于有或没有淋巴转移的 OSCC 患者。此外，我们发现 NUPR1 在 OSCC 细胞中异常表达，并预测 OSCC 患者的总体存活率较低。值得注意的是，基于稳定的 NUPR1 敲低 OSCC 细胞和乱序对照 OSCC 细胞之间基于串联质量标签的定量蛋白质组学分析，我们证实 NUPR1 通过直接增加转录因子 E3（TFE3）活性来维持自噬通量和溶酶体功能，从而促进 OSCC 细胞增殖和体内外转移。总的来说，我们的数据显示 NUPR1-TFE3 轴是 OSCC 进展中自噬机制的关键调节器，该研究可能为 OSCC 的治疗提供潜在的治疗靶点。