新型取代哌啶类nAChR激动剂的设计、合成、抗阿尔兹海默症活性和作用机制研究

As a neurodegenerative disease, Alzheimer's disease (AD) is characterized by memory loss and cognitive disorder with increasing prevalence and social burden. Current treatments in clinical situations failed to reverse or even suppress the pathological changes of AD. Drugs targeting N-acetylcholine receptor (nAChR) have been considered to be potential treatments for AD. In our previous works, a acetylcholine binding protein (AChBP) based model was established and validated to screen for compound with potential nAChR activities. SLL-73 (IC50=95.4 nM) was identified as a hit with AChBP binding activities from novel substituted piperidine derivatives similar to nicotine. In this program, starting from the knowledge of current results, in combination with findings of structural biology and molecular modeling, a series of compounds will be designed and synthesized to afford novel piperidine derivatives. The developability of hits will be examined further. Following the in vitro tests as well as the druggability evaluations, we will further investigate the blood-brain penetration and in vivo efficacy for the lead compounds.

阿尔茨海默症是一种以记忆力损害和认知障碍为主的神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量且发病率呈逐年递增。现有应用于临床的抗阿尔兹海默症药并不能遏制或逆转阿尔兹海默症病理改变。nAChR受体被认为是治疗阿尔兹海默症的潜在靶点。本项目以AchBP蛋白作为替代nAChR的研究工具，通过建立放射性同位素标记法测定化合物的AChBP结合活性，对自有化合物库进行初步的活性筛选，并得到活性与阳性药尼古丁相当的取代哌啶类化合物SLL-73 (IC50=95.4 nM)。依据合理设计思想，结合结构生物学和计算机分子模拟，进行取代哌啶类分子的设计、合成与再设计。在体外活性优化的同时，运用成药性体外评价指标考察其成药性变化。在体外评价基础上，采用动物模型测定候选化合物的血脑屏障穿透性和体内抗阿尔兹海默活性。

阿尔茨海默症是一种以记忆力损害和认知障碍为主的神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量且发病率呈逐年递增。N型乙酰胆碱受体（nAChRs）是中枢神经系统中一种重要的配体门控离子通道受体，调控该受体可对阿尔兹海默症的发生发展产生影响。由于N型乙酰胆碱受体晶体结构解析的难度较大，乙酰胆碱结合蛋白（AChBPs）作为该受体配体结合区域的同源蛋白可用来指导该受体相关配基的设计和结构优化等工作。依据合理设计思想，结合结构生物学和计算机分子模拟，设计合成七个系列共71个化合物，对已合成化合物进行了AChBP蛋白结合测试，研究构效关系，并对优势化合物进行了乙酰胆碱受体的功能学测试，从中筛选得可作为具有α7 nAChR部分激动剂作用的化合物(S)-SLL-84（pEC50= 4.69±0.11，Emax=36.1%）。在体内药代动力学试验中，(S)-SLL-84表现出了理想的PK性质（口服生物利用度51.2%）以及血脑屏障透过能力（口服脑/血比= 5.1）。遗憾的是，该化合物都表现出了较强的hERG毒性。以保留质子化中心氮原子以及增加分子刚性的思路下，设计合成的化合物中化合物SLL-241表现出较高的结合活性（100 nM结合率68.8%）以及选择性α7 nAChR部分激动活性（100 μM激动活性59.23%）。值得一提的是，化合物SLL-241并未表现出明显的hERG毒性（100 μM抑制率22.4%），其在治疗老年痴呆症中可能具有潜在应用价值。