控制耐药型HIV产生及传播的多水平耦合模型研究

The emergence and transmission of drug resistant HIV lead to serious challenges for the control and prevention of HIV, so investigating the mechanism of its emergence and transmission used to guide intervention measures are very important. Traditional studies always constructed the model at the individual (within-host) or population (between-host) level separately, but neglected the interaction between the within-host progression of HIV mutation and the transmission of the disease among the population. In this project, we propose the multi-level coupled model linking within-host and between-host dynamics based on the functional relationship between the transmission rate and viral load when the effect of latently infected cells and immune response are involved. We analyze the dynamics behavior of the coupled model, propose and investigate the multi-level optimal control problem whose objective function and state system are at different levels, and explore the optimal strategy to decrease the number of drug resistant HIV and infected individuals with drug resistance to the maximum extent. We use the coupled model to simulate the emergence and transmission of HIV drug resistance in China, and explore the role of optimal strategy on controlling HIV drug resistance. We will develop the methods to construct the multi-level model, analyze its dynamics behavior, and investigate the multi-level optimal control problem, which are useful to solve the problem that single-level optimal control schedule could not balance the objective of individual and population, and to provide new ideas and quantitative basis for designing a synergistic optimal control strategy so that the emergence and transmission of HIV drug resistance could be curbed effectively.

耐药型HIV的产生和传播给艾滋病防治工作带来严峻挑战，研究其产生和传播规律指导干预控制极为重要。既往模型通常只从个体（微观）或群体（宏观）单一水平进行研究，忽略了HIV在个体内变异和群体中传播两个进程的紧密联系。本项目拟基于HIV传播概率随病毒载量增加而增大的函数关系，考虑潜伏感染细胞、免疫反应等因素，将个体与群体两种水平的模型进行耦合建立多水平耦合模型，分析其动力学性态；提出并求解状态方程与目标函数在不同水平的最优控制问题，寻找最优策略以最大程度降低耐药型HIV和耐药型感染者的数量；并进一步结合数值仿真技术模拟我国HIV耐药产生、传播现状，探究最优策略在控制HIV耐药中的作用。该项目将发展耦合模型的建模思想、阈值动力学分析方法和多水平最优控制求解方法，解决基于单一水平模型得到的最优策略无法兼顾个体和群体的问题，为综合设计最优控制策略、有效遏制HIV耐药产生和传播提供新思路和定量参考依据。

耐药型HIV的产生和传播给艾滋病防治工作带来严峻挑战，已经成为当前艾滋病控制中所面临的亟需解决的重要问题。本项目基于HIV传播概率随病毒载量增加而增大的函数关系将耐药型HIV在个体水平产生和群体水平传播的进程结合起来考虑建立了多水平耦合模型并定义了其基本再生数，分析了耦合模型的阈值动力学，提出并求解了状态方程与目标函数在不同水平的最优控制问题，结合多水平数据利用贝叶斯方法和极大似然法估计了耦合模型的参数，探究了最优策略在控制HIV耐药中的作用，研究了不同暴露前预防覆盖率下是否实施计划性间断治疗对HIV疫情和成本效益的影响，以及诊断率、放弃治疗率对疫情和耐药传播的影响。研究结果包括：1）耦合最优控制和微观最优控制保持一致或者发生冲突依赖于微观药效和耦合函数的选取，早治疗对宏观上控制疾病的传播是否有益取决于微观药效的大小。2）当对耐药人群进行二线治疗的药物药效较高时，间断治疗会比连续治疗导致更多的新发感染人数，虽然节省了费用，但带来的健康收益减少。3）基于广西每年不同CD4+T细胞水平下的新诊断和新治疗病例数据、治疗人群中的耐药人数和死亡人数、放弃治疗人群中的耐药人数等数据估计参数，发现继续提高HIV感染者的诊断率，并加强综合防控措施的实施防止新发感染出现反弹。放弃治疗会造成较高的耐药风险和死亡风险，应加强对治疗人群的教育宣传，降低放弃治疗率。综上，本项目发展了耦合模型的建模思想、阈值动力学分析方法、多水平最优控制求解方法和数据分析方法，解决了基于单一水平模型得到的最优策略无法兼顾个体和群体的问题，为综合设计最优控制策略、有效遏制HIV耐药产生和传播提供了新思路，可为有关公共卫生部门制定综合防控策略提供定量参考依据。