Sortilin对额颞叶变性脑内tau蛋白异常磷酸化的调控作用和机制研究

Sortilin, as a co-receptor of p75NTR, mediates proNGF-induced neurodegeneration. We have previously shown that proNGF/p75NTR pathway was involved in tau hyperphosphorylation in the brain of FTLD-tau, and sortilin expression was up-regulated in FTLD-tau brains. Moreover, our preliminary experiments showed that tau phosphorylation was rescued in the brain of P301L/sortilin+/- mice; genetic knockout of sortilin alleviated proNGF-induced tau phosphorylation and inhibited JNK activity in the in vitro experiments. Therefore, we speculate that sortilin may regulate tau phosphorylation through JNK pathway. This project will explore the roles and mechanism of sortilin in tau hyperphosphorylation in vitro and in vivo by knockout of sortilin and blockade of JNK signaling pathway. In addition, we will investigate the preventive and therapeutic effect of sortilin on tauopathy using P301L transgenic mice. This project is of great significance for further elucidating the pathogenesis of FTLD-tau and establishing a new intervention strategy for FTLD-tau.

Sortilin作为p75NTR的共受体，参与proNGF介导的神经变性，与神经退行性疾病的发展密切相关。我们前期发现，proNGF/p75NTR通路参与FTLD-tau脑内tau蛋白异常磷酸化的调控；在FTLD-tau脑内，sortilin表达上调。初步研究发现，减少sortilin基因表达降低P301L小鼠脑内tau蛋白磷酸化水平；离体实验中敲除sortilin基因减少proNGF诱导的tau蛋白磷酸化水平,抑制JNK活性。故推测sortilin可能通过JNK通路调控tau蛋白异常磷酸化。本项目将从离体和在体层面，通过sortilin基因敲除、JNK信号通路阻断等策略，深入探讨sortilin调控tau蛋白异常磷酸化的作用和机制。最后探讨阻断sortilin对P301L小鼠tau病理的防治作用。本项目对于深入阐明FTLD-tau发病机制、建立FTLD-tau干预新策略具有重要意义。

额颞叶变性（FTLD）是早发型痴呆的主要原因之⼀，目前发病机制尚不完全明确，也缺乏有效防治措施。Tau蛋白过度磷酸化是FTLD-tau患者脑内重要病理特征之一。阐明tau蛋白异常磷酸化的上游调控机制将有助于为FTLD-tau提供重要的干预靶点。该项目探讨了sortilin对tau异常磷酸化的影响，进一步揭示其中机制；通过阻断/干预sortilin的作用，探讨了对tau蛋白异常磷酸化的影响，以及对FTLD-tau小鼠行为障碍的改善作用。结果：一、sortilin在9月龄FTLD-tau小鼠脑内表达增加，单敲除sortilin可以改善9月龄p301L小鼠的行为学异常；二、单敲除sortilin可以减少9月龄p301L小鼠脑内不同脑区tau蛋白异常磷酸化水平；三、单敲除sortilin可以减少9月龄p301L小鼠脑内tau蛋白不同位点磷酸化水平；四、单敲除sortilin可以减少9月龄p301L小鼠脑内p-JNK表达水平,抑制JNK通路，离体实验也证实抑制sortilin可以降低JNK通路激活程度；五、干预sortilin可以改善6月龄p301L小鼠tau病理。本项目结果提示sortilin通过JNK通路影响p301L小鼠脑内tau蛋白异常磷酸化水平，干预sortilin可以改善p301L小鼠脑内tau病理和其行为学障碍；因此，sortilin在tau蛋白异常磷酸化中起重要作用，具有潜在FTLD-tau干预价值。