寨卡病毒药物研发与作用机制研究

Zika virus (ZIKV) belongs to flavivirus genus, Flaviviridae, which is a kind of arborvirus transmitting through mosquito vectors. Human infection cases have been reported in many countries and regions. ZIKV infection can lead to microcephaly among fetus and young kids, Guillain-Barre Snydrome, male testicular injury and other diseases, posing a great threat to public health. However there is no available marketing drug or therapeutic against ZIKV infections so far. With more and more ZIKV infection related diseases and neopathies been reported, it is becoming extremely urgent to develop effective anti-ZIKV drugs for related disease treatment and prevention. This project attempts to investigate the interactions between reported small molecule inhibitors and their protein targets, uncovering the underlying mechanisms of these inhibitors by structural studies and facilitating further optimizing their efficiency. In addition, we will also screen new potential small molecule inhibitors from drug databases targeting specific virus protein targets. Based on structural information, we will perform modification on these candidates to improve their efficiency, thus developing better Broad-spectrum drugs and therapeutics.

寨卡病毒属黄病毒科，黄病毒属，是一种可以通过蚊子进行传播的虫媒病毒。迄今全球多个国家和地区出现了寨卡病毒感染病例。寨卡病毒感染可以导致胎儿和新生儿小头症、格林巴利综合症、雄性睾丸损伤等，并且感染所致的并发症也日益增多，已给人类健康造成了严重的危害。但是，目前尚没有可应用于临床的针对寨卡病毒的特效治疗药物。因此，相关的药物研究迫在眉睫。本项目基于靶标蛋白与药物分子相互作用的原理，以寨卡病毒的重要蛋白作为药物靶标蛋白，筛选和发现具有较高结合水平及亲和力的苗头化合物；在解析靶蛋白结构及药-靶复合物结构的基础上，阐明药效作用的分子机制，并对化合物进行改造及优化，进一步验证表型功能活性，以获得广谱、高效的小分子苗头化合物，为抗寨卡病毒以及其他黄病毒感染提供新型候选药物。

寨卡病毒感染可以导致胎儿和新生儿小头症、格林巴利综合症、雄性睾丸损伤等，已给人类健康造成了严重的危害。但是，目前尚没有可应用于临床的针对黄病毒的特效治疗药物。我们通过解析抗体1G5.3与登革病毒和寨卡病毒的NS1蛋白的晶体结构，阐明了NS1抗体交叉反应的结构基础。1G5.3抗体可以阻断多种黄病毒NS1介导的系统性血管渗漏，在登革热、寨卡病毒和西尼罗河病毒小鼠模型中，1G5.3可有效降低动物体内病毒滴度及血清中的NS1含量。我们证明了1G5.3的保护作用不依赖于Fc介导的效应功能，确定1G5.3表位是广谱抗病毒的关键位点。该研究揭示了交叉保护的分子基础以及保护性抗体的作用机制，为黄病毒通用疫苗的设计提供了新思路。另外，本项目还筛选了寨卡病毒的小分子抑制剂，发现3种小分子可以有效抑制寨卡病毒感染，并研究了其作用机制。同时本项目还在针对荆门蜱病毒、阿龙山病毒、沙粒病毒、埃博拉病毒、新冠病毒以及猴痘病毒等复制机制开展系列研究，并发现了一系列抗病毒药物潜在靶点，为防控病毒性传染病提供了参考依据。