miR-203在乳腺癌细胞中的异常调控及其对细胞迁移的作用和机制研究

非编码RNA（ncRNA）包括小RNA（miRNA）因异常调控而发生表达改变，在癌变过程中发挥重要作用。本项目在前期研究miR-203调控乳癌细胞迁移和生长的基础上，以甲基化沉默miR-203在癌细胞迁移和肿瘤转移中起关键作用为假说，进行以下三个方面的研究：（1）分析miR-203对乳腺癌细胞体外生长、迁移和浸润以及体内转移的影响。（2）在人的乳腺癌中检测miR-203的DNA甲基化、表达下调并分析它们与乳腺癌转移行为的关系。（3）阐明SLUG是不是miR-203的靶分子以及SLUG怎样介导miR-203调节乳腺癌浸润和转移的功能。这些研究将确立miR-203在乳腺癌转移中的功能与作用机制，有助于发现新的分子标记物和治疗靶分子，具有重要的基础和临床意义。

小RNA（miRNA）在癌变过程中发挥重要作用。本项目拟对miR-203在乳腺癌中的作用进行三方面研究：（1）miR-203对乳腺癌细胞生长、迁移、浸润以及转移的影响;（2）miR-203启动子甲基化、表达下调及其与乳腺癌转移的关系;（3）SLUG是不是miR-203的靶分子。目前，我们不但完成了原计划，而且还在miR-100和乳腺癌、miR-203转录调控、以及miR-203与其他抑癌基因相互作用方面进行了研究，发表了两篇论文（一篇在Genes & Cancer，已被引用约80次；另一篇在Oncotarget，影响因子6.34），获得大量未发表结果，包括：（1）、miR-203在乳腺癌中的作用：在非转移性乳腺癌细，miR-203高表达；在转移性乳腺癌，miR-203表达下调，其下调由启动子DNA甲基化引起；重新表达miR-203导致细胞周期停滞、细胞凋亡，并抑制细胞的浸润和迁移；转录因子SNAI2/SLUG是miR-203的直接靶分子，其下调介导miR-203功能。(2)、miR-100部分通过抑制mTOR促使Luminal A乳腺癌对紫杉醇化疗药的敏感性：miR-100表达在乳腺癌下调，其下调程度在luminal A (腺腔A型)乳腺癌最甚；miR-100在腺腔A型乳腺癌的过表达促进其紫杉醇敏感性（各种体内和体外实验）；在基底型乳腺癌细胞敲减miR-100则抑制紫杉醇的作用；miR-100部分通过抑制其靶分子mTOR来实现其功能；在乳腺癌病人，紫杉醇敏感指标与miR-100的表达呈现正相关；低表达miR-100的乳腺癌病人存活较差。(3)、miR-203的转录调控及其在KLF5调节前列腺细胞增殖和转移中的作用：过表达KLF5上调、3而敲减KLF5则下调miR-203；KLF5可以通过结合miR-203启动子而激活其表达；KLF5过表达抑制miR-203靶分子SLUG的表达；miR-203抑制前列腺癌细胞增殖、迁移。（4）、PTEN抑癌基因可以通过上调miR-203表达来促进细胞凋亡：Pten过表达上调、而敲减PTEN则下调miR-203；在小鼠前列腺敲除Pten下调miR-203表达；磷酸化AKT的抑制剂LY294002可以上调miR-203；miR-203的抑制可以抑制Pten介导的细胞凋亡。这些结果为乳腺癌的诊断与治疗提供了新的信息和证据。