PTBP1在乳腺癌干细胞中的作用研究

PTBP1（Polypyrimidine Tract Binding Protein 1）is a RNA-binding protein, and regulates post-transcription, such as mRNA splicing, mRNA stability, protein translation. In previous studies we have demonstrated that PTBP1 plays quite an important role in breast cancer Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT) process， additional，knocking-down PTBP1 results in the repression of breast metastasis. The generation of breast cancer stem cell (BCSC) is a main cause of breast cancer metastasis and recurrence, and it has a close relationship with EMT program. The applicants recently discovered PTBP1 can influence the generation of BCSC-like cells，and PTBP1 can regulate the splicing of ZEB2 mRNA. The aim of the study is to clarify the role of PTBP1 in the generation of BCSCs process，and its effects on breast cancer stem cell tumorigenesis and metastasis; and to explore the molecular mechanisms of PTBP1 regulating ZEB2 in the generation of BCSCs. This study will contribute to deep understanding the regulatory mechanisms of BCSCs, and provide new ideas for the selection of targets for breast cancer treatment.

RNA结合蛋白PTBP1在mRNA剪接、mRNA稳定性调控、蛋白质翻译等多个转录后调控进程中发挥作用。申请者前期研究发现，PTBP1在乳腺癌上皮间质转换（EMT）过程中发挥极其重要作用，并且干涉PTBP1能够抑制乳腺癌转移。乳腺癌干细胞是转移和复发的主要因素，其产生与EMT过程关系密切。申请者近期发现PTBP1可以影响乳腺癌干细胞样细胞的产生，而且PTBP1可以影响ZEB2 mRNA的剪接。本课题旨阐明PTBP1在乳腺癌干细胞的产生过程中的作用，及对乳腺癌干细胞成瘤及转移的影响；同时探讨PTBP1通过调控ZEB2影响乳腺癌干细胞产生的分子机制。本研究将有助于深入理解乳腺癌干细胞调控机制，为乳腺癌治疗靶点的选择提供新的思路。

乳腺癌现已成为严重危害女性健康的恶性疾病，且患病率逐年增高。有研究发现，乳腺癌转移是导致乳腺癌患者死亡的首要因素。癌症转移这是一个较为复杂的过程，涉及到癌细胞侵入血管、随血液转移以及在新环境中形成转移灶。对乳腺癌转移机制的深入研究有助于为早期检测和后期治疗提供理论依据。.上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition， EMT）是指上皮细胞-间质细胞转换。在这个进程中，细胞形态由紧密连接的卵圆形变成分散的梭形，上皮相关蛋白Marker表达下降，间质蛋白相关Marker表达上调。此外，细胞往往能够获得高迁移和侵袭能力，参与肿瘤的侵袭和转移过程。有研究表明，有多种转录因子如Snail、Twist、ZEB家族等均能参与EMT进程，还有一些信号通路如TGF-β、Wnt、Notch、MAPK等也参与调控EMT。.PTBP1是一种RNA结合蛋白，它参与到多项基因表达的转录调控中。起初它被描述为前体mRNA的剪切子，现在被认定为是一种可自由穿梭于细胞核与细胞质中的多功能蛋白。PTBP1可以与特定的RNA靶标和结构蛋白相互作用。PTBP1和它的同源物PTBP2在选择性的剪切外显子阻碍物中起主要作用。除了可变剪切，PTBP1还参与到mRNA几乎所有的新陈代谢过程，包括聚腺苷酸化、RNA稳定性、以及蛋白质起始翻译。现有研究表明PTBP1在多种肿瘤细胞中高表达，发挥多种生物学功能，如促进乳腺癌的恶性增殖。.我们发现PTBP1在乳腺癌组织样本中高表达，且PTBP1表达水平与ER、PR状态相关，并且与乳腺癌组织分级相关。发现PTBP1调控乳腺癌EMT过程，并调控乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭过程。此外，我们发现PTBP1可以调控乳腺癌干细胞的产生，调控乳腺癌细胞裸鼠体内的成瘤及转移进程。PTBP1 有望成为乳腺癌的分子标志物以及治疗乳腺癌的靶基因。