以杀虫活性物质Podophyllotoxin为先导的结构优化及3D-QSAR研究

本项目以具杀虫活性的植物次生物质鬼臼毒素为先导化合物，根据其化学结构（具不稳定的反式内酯环）、试虫（粘虫）中肠液的pH值（弱碱性）、所采用的生测方法（小叶碟添加法）以及申请者前期的研究结果（在鬼臼毒素碳4β位引入酰胺或磺酰胺类基团及碳2β位引入氯原子可获得较高活性的衍生物），设计了在碳2位具有β构型取代基的4β-酰胺/磺酰胺类鬼臼毒素衍生物；考虑到碳4'位也是一个重要的结构修饰位点，增加了在碳4'位具有不同取代基团的情形。同时为了更好地研究此类化合物的构效关系，又增加在碳2位具有α构型取代基的苦鬼臼毒素类化合物。旨在确保供试化合物的碳2位手性中心不会在试虫中肠或其他弱碱的环境下发生差向异构化；使所测定的生物活性能准确地反映供试化合物的绝对结构特征，从而得到确切的三维定量构效关系；初步建立此类鬼臼毒素衍生物具杀虫活性的理想结构模型，为今后进一步设计及合成此类杀虫活性更高的化合物提供理论依据。

以天然物质鬼臼毒素为先导化合物开展了结构优化、生物活性与构效关系研究。建立了立体专一性合成2β-氯代-4α-酰氧基鬼臼毒素类衍生物及2α/β-溴代-4α -烷氧基/酰氧基鬼臼毒素类衍生物的方法。并提出了基于相邻氢与氢之间的耦合常数来确定苦鬼臼毒素类衍生物碳4 位取代基空间构型的方法，丰富了国际上利用耦合常数来确定鬼臼毒素类衍生物碳4 位取代基构型的法则。发现了卤原子优先区域专一性地在鬼臼毒素E环的2’位引入；并证实了2’-卤代导致鬼臼毒素E环的自由旋转受阻；发现了双卤代鬼臼毒素的空间位置与卤化试剂有关；建立了立体专一性合成4β-酰氧基-2’-氯代鬼臼毒素类衍生物的新方法。发现了具有潜在高杀虫活性的鬼臼毒素类衍生物，并探讨了构效关系，为下一步设计合成具高杀虫活性的鬼臼毒素类衍生物提供了指导。已在Chem. Eur. J., J. Agric. Food Chem., Tetrahedron, Bioorg. Med. Chem. Lett.， Eur. J. Med. Chem., Ind. Crop. Prod.等重要刊物上全文发表相关SCI论文13篇，已获批国家发明专利2项。