肾脏淋巴管通过调节透明质酸转运影响急性肾损伤-慢性化进展的机制研究

Recently, the incidence of chronic kidney diseases（CKD）caused by acute kidney disease (AKI) increased gradually. It is of great scientific value and clinical significance to clear the pathophysiologic mechanism of AKI to CKD. Studies have shown that: hyaluronan(HA) especially low molecular weight HA derived from mesenchymal cells increase significantly in a AKI to CKD animal model, additionally, low molecular weight HA is able to active inflammatory response, which may play an important role in the process of AKI to CKD. We found large amount of HA synthesis in kidneys of our ischemia reperfusion injury(IRI) animal model, accompanied by insufficient lymphangiogenesis and renal fibrosis. Combined with the existing literature, we conjectured that due to the insufficient lymphangiogenesis, a large number of low molecular weight HA can not be transported and thus promote inflammation locally, further accelerate the progress of AKI to CKD. In this study, we will confirm the above-mentioned suppose and explore a new therapy to promote lymphangiogenesis in order to improve HA transport and to relief the progress of AKI to CKD.

近年来，急性肾损伤(AKI)引起的慢性肾脏病(CKD)的发病率逐渐上升，因而明确急性损伤-慢性化的病理生理机制具有重大科学研究价值和临床意义。研究表明：透明质酸（hyaluronan，HA）特别是低分子HA在急性损伤-慢性化过程中显著增多，而低分子HA有激活炎症反应的功能，因而可能在急性损伤-慢性化过程中扮演重要角色。结合本课题组的有关缺血再灌注小鼠模型肾脏淋巴管的发现以及现有文献报道，我们提出猜想：急性损伤-慢性化过程中淋巴管的新生不够充分，大量低分子HA不能被引流清除而聚集在肾脏损伤部位，促进炎症反应，进一步加速了急性损伤-慢性化的进展。本课题中，我们将基于肾脏淋巴管的全新视角，诠释肾脏新生淋巴管调节HA转运、清除参与急性损伤-慢性化的机制，探索诱导淋巴管新生进而延缓肾脏急性损伤-慢性化的可行性。

慢性肾脏病(chronic kidney diseases, CKD)在全球发病率逐渐上升，各种CKD原因中，急性肾损伤(acute kidney disease,AKI)到CKD的转归引起越来越多的关注。急性肾损伤-慢性化中存在界限不明确的三个阶段：早期损伤；损伤后修复阶段；纤维化启动和进展阶段。肾脏损伤程度上的差异导致修复或者纤维化的不同结局。透明质酸（Hyaluronan, HA）是细胞外基质的主要成分，自然状态下HA的分子量往往大于1000 kDa，被称为大分子HA，大分子HA发挥抑制炎症，拮抗上皮细胞凋亡的功能。在特定的微环境下，大分子HA降解为低分子片段（˂500 kDa）。后者促进炎症细胞或上皮细胞分泌基质金属蛋白酶(MMPs)以及炎症因子、趋化因子，激活炎症反应。主要的研究内容包括：IgA肾病患者肾穿标本中肾间质、肾小管HA的表达以及其表达量与血肌酐、纤维化的关系；不同病理类型CKD患者淋巴管与透明质酸的位置关系；小鼠缺血再灌注模型透明质酸的分布和表达及淋巴管的新生；不同分子量的HA对急性肾脏损伤及慢性纤维化的调控作用；淋巴管敲除小鼠HA总量测定。IgAN肾间质HA的表达与血肌酐、纤维化相关指标，炎症细胞浸润等成正相关。相反的，IgAN肾小管HA的表达与血肌酐、纤维化相关指标，炎症细胞浸润等成负相关。不同病理类型CKD患者肾穿标本均发现淋巴管增多，切淋巴管与透明质酸存在明显的共染现象。小鼠缺血再灌注模型中，肾脏淋巴管与透明质酸随着急性肾损伤-慢性化进程中逐渐增多。用四种不同分子量透明质酸干预小鼠急性及慢性肾损伤模型，发现，中分子量透明质酸具有保护作用，而超低分子量透明质酸加重肾脏病理损伤。同时，不同分子量透明质酸干预也会影响淋巴管的新生。在小鼠UUO模型中，淋巴管敲除小鼠相比野生型，纤维化水平减少，HA总量也相应减少。综上，透明质酸在急性肾损伤-慢性化转归中发挥重要作用，不同程度的病理损伤造成的不同分子量的透明质酸与淋巴管相互作用，共同影响慢性肾脏病的预后。