苯并呋喃：基于分子内脱羧、C-O键形成的合成与芳香化酶抑制活性

Novel aromatase inhibitors with tissure selectivity and low adverse effects are the major direction for drug development, especially for estrogen-dependent cancers. We found that the glycosides of 2-phenybenzofuran could promote the estrogen biosynthesis, whereas some 2-phenylbenzofuran could inhibit aromatase. Benzofurans are important class of natural products with various interesting biological activities. However，it is difficulty to get series benzofurans for drug research. The disadvantages of the awailable methods for synthesing benzofurans limited the study on the structure-activity relationship and mechanism of benzofurans. On the basis of our previous discovery that intramolecule C-O formation after decarboxylation could afford a new strategy for the synthesis of benzofurans, this project will investigate the conditions affecting the intramolecule decarboxylation and C-O formation,the effects of catalysis on these processes, the species of intermediates and the acomatse inhibitory effects and mechanisms of the target compounds. The purpose of this work is to reveal the mechanism of intramolecule decarboxylation and C-O formation, to obtain efficient strategy for synthesizing benzofuran derivatives, to reveal Structure-Activity Relationship of the target compounds and finally to find novel aromatase inhibitors.

乳腺癌、子宫内膜癌等重大疾病与雌激素分泌密切相关，芳香化酶抑制剂（AIs）是这类疾病预防与治疗的重要药物。具组织特异性、低副作用的新型AIs是发展重点。我们从植物中发现2-苯基苯并呋喃衍生物具有良好的芳香化酶抑制作用，但该类成分的构效关系与作用机制不明确。另一方面，该类化合物作为天然产物的重要类型，分离获取系列化合物供药物研究非常困难，现有合成方法存在原料制备难度大、反应条件苛刻、对底物的适应性差的缺点。本项目拟在我们发现香豆素分子内脱羧并形成C-O键，实现了2-芳基苯并呋喃制备的基础上，通过系统研究分子内脱羧形成C-O键的条件（催化剂、温度、碱、溶剂等），反应对底物的适应性，中间体的检测与理论计算，阐明分子内脱羧并形成C-O键的机理及反应的适用范围，实现该类化合物多样性导向的简便合成；通过活性评价阐明目标产物的构效关系；通过探讨对芳香化酶的作用及表达调控，最终发现新颖的芳香化酶抑制剂。

本项目开展了2-苯基苯并[b]呋喃类化合物的新合成方法、反应机理研究，同时为这类化合物构效关系研究，也探讨了黄酮（醇）的新合成方法。通过化合物库构建，研究2-苯基苯并[b]呋喃调控雌激素的作用、机制与构效关系。取得的主要结果如下：1）发展了碱性条件下铜催化的香豆素衍生物脱羧分子内碳氧键形成反应，高效地实现多种取代类型苯并[b]呋喃的合成，该方法对底物实用性良好。发现也可以实现铜催化脱羧分子内碳硫键的形成。机理研究表明该反应中底物经碱性开环、脱羧和碳氧键形成三个步骤。我们发现取代基空间效应、苯乙烯中间体顺反构型和金属交换过程对该反应有重要影响。2）通过上述反应等策略，构建了苯并[b]呋喃的化合物库。发现了具有促雌二醇生物合成的活性，7-甲氧基-2-（4′-氯苯基）苯并[b]呋喃的EC50值为14.68 μM。构效关系分析发现C-4,5和4′位引入卤原子能显著提高促雌二醇生物合成活性。苯并[b]呋喃类化合物通过芳香化酶的变构改变芳香化酶的活性，进而调控雌激素的活性，与黄酮调控芳香化酶的作用完全不同。3）构建了涵盖多种类型香豆素的化合物库。发现3-芳基香豆素衍生物具有抗炎活性。6,8-二氯-3-（2-甲氧基苯基）香豆素和8-甲氧基-3-（3-甲氧基苯基）-6-溴-香豆素抑制一氧化氮生成活性的IC50值为分别为8.5 μM和6.9 μM。在C-3位引入芳基和用简单取代基替代长链不对称烷基能让活性保持，在C-6位引入卤原子也提高抗炎活性。4）运用双氧水为氧化剂，碱为辅助剂，以黄烷酮为原料，建立了高效的无机碱反应体系，发展了黄酮醇的高效合成方法。5）发现黄烷酮衍生物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2的活性。4′-二甲氨基黄烷酮的IC50值为8.4 μM。免疫印迹和细胞热转移分析结果表明，黄烷酮抑制剂是直接靶向结合SHP-2蛋白，而不影响SHP-2的表达。