锌离子转运体8对瑞格列奈疗效的影响

Zinc accumulated in islet β-cell participates in insulin biosynthesis and deliver. Zinc transporter 8 gene (SLC30A8) variation increase type 2 diabetes risk and decrease proinsulin levels of type 2 diabetes patients. Zinc homeostasis could relieve type 2 diabetes pathology process. Our previously study found that polymorphisms in SLC30A8 gene associated with type 2 diabetes susceptibility and affected repaglinide theraputic efficacy. But the mechanism remains unknown. In this study, we will employ laser scanning confocal microscope, flow cytometry, real-time polymerase chain reaction and mass spectrometry methods to identify SLC30A8 genetic polymorphisms on zinc distribution and insulin levels in islet β-cell and on repaglinide therapeutic efficacy in type 2 diabetes patients. Then zinc supplement therapy effect on insulin level and the role of repaglinide in this process will be investigated. The present study will provide a new direction for type 2 diabetes etiology and individualized treatment.

胰岛β细胞内的锌离子参与胰岛素的生物合成及释放，锌离子转运体8基因（SLC30A8）变异可导致2型糖尿病的危险性增加、前胰岛素水平的降低,锌离子稳态能缓解糖尿病的病理过程。我们前期的研究结果也发现SLC30A8锌转运体基因与2型糖尿病的疾病易感性相关，且对瑞格列奈降糖疗效有影响，但具体机制不明。本课题使用激光共聚焦显微镜、流式细胞术、QRT-PCR、质谱法基因分型等技术，拟在大样本人群和细胞水平研究SLC30A8锌转运体基因多态对胰岛β细胞锌离子分布和胰岛素水平的影响及对瑞格列奈疗效的差异，在细胞水平观察锌补充疗法对胰岛素水平的影响以及加入瑞格列奈的效应，为2型糖尿病的病因学提供新的思路，为2型糖尿病的个体化治疗提供新的依据。

胰岛β细胞内的锌离子参与胰岛素的生物合成及释放，锌离子转运体8基因（SLC30A8）变异可导致2 型糖尿病的危险性增加、前胰岛素水平的降低，锌离子稳态能缓解糖尿病的病理过程。我们的研究结果进一步验证SLC30A8 锌转运体基因与2 型糖尿病的疾病易感性相关，且对瑞格列奈降糖疗效有影响。体外机制研究中发现，不同基因型的ZnT8在INS-1稳定转染细胞株中的mRNA表达量、蛋白表达量没有显著差异，能与胰岛素共定位，瑞格列奈作用后突变型稳定表达细胞株的胰岛素分泌水平显著高于野生型组，且瑞格列奈能显著降低ZnT8和PKA、PKC的结合。锌稳态是重要的药理学靶标，且可以根据SLC30A8基因型的不同给予个体化锌补充疗法。SLC30A8基因型不但对2型糖尿病有影响，也因为ZnT8R和ZnT8W型自身抗体反应性不同的原因对1型糖尿病有重要意义。在接下来的研究中，我们重点研究ZnT8蛋白体外与PKA和PKC相互作用机制，以及锌稳态对胰岛素分泌、胰岛β细胞功能的影响及对临床2型糖尿病的诊断及治疗意义，以及1型糖尿病中不同基因型ZnT8抗体的检测。