从肿瘤相关巨噬细胞免疫重塑探讨益气扶正法在肿瘤治疗中的作用机制

Immune function is an crucial factor in the development of tumor. Tumor associated macrophage(TAM) are a major cellular component of the tumor microenviroment, playing an important role in tumorigenesis. Supporting zheng-qi to prop up root is an important therapy concept of traditional chinese medicine,such as ginseng and astragalus which has been widely used in clinical practice. Numorous research show that the regulation of immune function is the primary mechanism for this treatment as a cancer therapeutic approach. However little data to date are available regarding the effect on TAM of the traditional chinese medicine . We hypothesized that ginseng and astragalus exerted the antitumor effects by regulating the immune activity of TAM and reversing the abnormal biological behavior of tumor cells. The purpose of our study is to explore the impact of ginseng and astragalus and its main ingredients on the macrophages’ immunoactivity and cancers’ biological behavior, investigate their immune modulatory mechanisms at molecular, cell, tumor microenvironment and entirety, and analyze their interactive effects through simulating tumor microenvironment by establishing co-culture system with macrophages and tumor cell . To clarify the anticancer mechanism behind the ginseng and the astragalus supporting zheng-qi to prop up root and provide scientific evidence for their clinical application.

机体免疫功能状态是影响肿瘤发展的重要因素，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)作为肿瘤微环境中的主要免疫细胞，在肿瘤发生发展中起着重要的促进作用。益气扶正法是中医治疗恶性肿瘤的重要法则，其代表性药物人参、黄芪为临床常用。益气扶正法治疗肿瘤作用的主要机制是调整机体的免疫功能状态，但其与TAM的作用尚缺乏研究。我们结合前期研究工作基础，提出假说：“益气扶正法可通过调节TAM免疫活性使免疫重塑，从而逆转肿瘤细胞生物学行为异常,发挥在肿瘤治疗中的作用”。围绕此假说，本项目拟通过体内外实验，从分子、细胞、肿瘤微环境和整体水平，以人参、黄芪为代表，研究益气扶正法对TAM免疫活性和肿瘤细胞生物学行为的影响，分析TAM、肿瘤细胞与药物三者之间的相互作用及与药效学之间的内在联系，从肿瘤相关巨噬细胞为主的免疫微环境角度阐明益气扶正法在肿瘤治疗中的作用及机制，为科学指导人参、黄芪及代表的益气扶正法临床应用提供依据。

本项目通过体内外实验，从分子、细胞、肿瘤微环境和整体水平，以人参、黄芪为代表，研究益气扶正法对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）免疫活性和肿瘤细胞生物学行为的影响，分析TAMs、肿瘤细胞与药物三者之间的相互作用及与药效学之间的内在联系，从肿瘤相关巨噬细胞为主的免疫微环境角度阐明益气扶正法在肿瘤治疗中的作用及机制。项目按照计划主要开展的研究工作如下：1）人参、黄芪对肿瘤细胞生物学行为和肿瘤相关巨噬细胞免疫活性及表型影响；2）人参、黄芪对共培养体系中肿瘤相关巨噬细胞免疫活性和表型的影响；3）人参、黄芪对共培养体系中肿瘤细胞生物学行为的影响；4）人参、黄芪对移植瘤微环境Th1/Th2细胞因子水平影响；5）人参、黄芪对移植瘤肿瘤相关巨噬细胞免疫活性和表型影响。研究项目筛选并获得了人参黄芪水提液（WEGA），其可调节TAMs的免疫活性来抑制肿瘤细胞的增殖并影响其生物学行为，WEGA联合DDP在体内实验中可以显著抑制肺癌移植瘤的生长，改善机体由于DDP所导致的免疫状态，其作用机制可能是WEGA通过重塑TAMs表型，从M2型向M1型逆转，进而调节机体免疫微环境从而发挥抗肿瘤作用。已发表标注基金的论文12篇，其中北大中文核心期刊6篇，SCI 5篇，申请专利1项。协助培养研究生2人，其中博士1人，硕士1人。项目按计划如期完成相关工作，基本达到计划任务的研究目标。通过本项目研究，从肿瘤相关巨噬细胞为主的免疫微环境角度阐释人参、黄芪代表的益气扶正法抗肿瘤的作用机制，为临床肿瘤综合治疗中人参、黄芪的合理应用提供指导；为揭示中医益气扶正等基本治法的科学内涵提供实验依据；为相关创新中药研制奠定基础。项目的顺利实施也对中医治则治法、病因病机等相关理论创新研究有所帮助，具有较高的学术价值和广泛的社会、经济意义。