TLR预激活信号对应激诱导老年抑郁障碍保护作用的研究

老年期常发生抑郁情绪障碍，研究表明老年抑郁伴有的免疫功能激活如细胞因子活化，与抑郁情绪及行为障碍密切相关。新近研究显示，由全身一定剂量TLR激动剂预启动的TLR活化信号通过重新调节中枢的免疫激活，在某些神经退行性疾病中发挥保护效应。TLR预激活信号对情绪障碍疾病认知、情绪、行为的异常是否具有保护作用及机制尚不清楚，而TLR激动剂预处理对老年群体此类疾病的研究更少。鉴此，本课题拟以老年小鼠（正常与某些TLRs基因缺陷老年小鼠）作为研究对象，在采用慢性轻度不可预见性应激模拟抑郁情绪障碍性疾病的基础上，选取其中几种常用TLR激动剂进行多个不同剂量预刺激处理，研究预激活TLR信号通路中有关分子的改变，对老年期应激导致抑郁障碍性症状、神经内分泌免疫功能的影响及相关机制，初步明确TLR预激活信号在老年情绪障碍疾病中是否具有保护作用，由此为老年群体该类疾病的免疫干预防治提供新的思路与实验依据。

研究显示，TLR激动剂刺激能调整某些脑部疾病中的细胞免疫激活及信号通路，改变脑部细胞因子的效应而对认知障碍、情绪异常、疾病行为等产生影响，由此在一些情绪精神障碍疾病中发挥有利的保护作用。而抑郁症是危害人类健康的主要情感性障碍疾病之一,为此，本项目围绕应激情况下，老年及成年动物的神经内分泌免疫功能、促炎性细胞因子反应，采用TLR激动剂预激活，开展研究不同程度激活TLR信号通路中有关细胞及分子的变化对应激导致抑郁性症状、神经内分泌免疫功能（尤其老年期）以及相关影响机制。同时，围绕中枢神经系统主要细胞群开展了TLR激动剂体外预处理，研究CNS细胞预激活特征，以其更好了解TLR激动剂预激影响应激诱导抑郁情绪的细胞与分子机制。研究结果显示应激情况下，动物内分泌免疫及部分抑郁行为学改变，会受到TLR激动剂预激活的调节，部分活性介质（细胞因子等）的水平重新调配，从而影响应激小鼠的应激效应，提示预处理过程对慢性应激诱导情绪异常或是其他应激（心理应激）诱导细胞因子免疫病理损伤的减轻具有一定的积极作用。体外预处理胶质细胞，直接模拟TLR激动剂预激中枢细胞群，星形胶质细胞与小胶质细胞细胞毒效应降低，细胞关键促炎症因子反应及炎症信号通路下调，但部分活性介质级联反应上调；不同细胞类型免疫反应出现异质性，这表明TLR激动剂预处理并非抑制全面免疫激活，而是通过重新调整细胞及分子的预适应性反应，而这种细胞的适应性反应可能是预刺激诱导神经内分泌、神经行为学改变的中枢细胞学基础之一。利用神经胶质细胞来源分泌的促炎症因子条件上清，刺激神经元诱导细胞损伤，在细胞组织类型不同来源上清作用下，神经元存活率不同，分泌功能亦出现异质调节，TLR激动剂预激综合效应具有双向性。综合上述结果，这提示TLR激动剂预激介导的预适应效应在不同的脑部疾病中（包括情绪障碍）可能呈现多样化表现。.课题研究相关结果在等Immunology Letters， Cell Biochemical Function, American Journal of Medical Sciences等杂志上发表论文10篇，其中SCI论文3篇，在中文核心上及其他期刊发表研究论文7篇。另有2篇论文已整理完毕并投稿，3名研究生参与本项目的研究并顺利完成学业。本项目按课题预定计划顺利完成。