靶向Toll样受体8的小分子抑制的设计合成、生物学评价及作用机制研究

Protein-nucleic acid interactions play crucial roles in central biological processes, and underlie many physiological processes involved in various diseases. Regulation of protein-nucleic acid interactions using small molecular probes has been widely regarded as a formidable goal in medicinal chemistry and chemical biology, yet one with significant biomedical potential. We are aiming at the identification of novel 4-phenyl-4H-1,2,4-triazole derivatives as TLR8 antagonists by systematic structure-activity relationship (SAR) studies. Further bio-activity evaluation and mechanism studies will also be performed. The significance of the proposed work lies not only in its potential impact on clinical applications and drug development, but also its scientific advancements in the field of signal transduction, and molecular recognition.

目前靶向蛋白-核酸相互作用的小分子探针的研发无论在经典的药物发展，还是新型化学生物学技术方面仍面临较大挑战。高效、特异性强的小分子探针数目匮乏，成为研究蛋白-核酸作用发展的瓶颈。本项目计划以TLR8信号通路为研究对象，从前期工作中发现的4-苯基-1,2,4-三氮唑结构入手，通过系统性构效关系研究，开发靶向TLR8信号通路的高效，强特异性的新型小分子抑制剂，并对生物活性优的先导化合物作用机理进行探讨。该研究工作将对蛋白-核酸间的动态调控和相互作用机制在分子层面作出诠释，并且为化学生物学小分子探针和免疫调节药物的发展、发现提供了一条新的思路。

目前靶向蛋白-蛋白相互作用的小分子探针的发现依然面临较大挑战。本项目以TLR8信号通路为研究对象，从前期工作中发现的4-苯基-1,2 ,4-三氮唑结构入手，通过系统性构效关系研究，成功开发作用于蛋白相互作用界面的TLR8信号通路新型小分子抑制剂，通过研究发现，先导化合物在病人样品中也表现出较好的活性。在小分子结构优化过程中，发现并开发一种非过渡金属参与的可见光促进的烯烃缩醛化-吡啶化反，能够为新药研发苗头化合物的发现提供绿色高效的方法。同时，我们初步探索不同的原子力显微镜生物兼容性好的基地，为采用生物物理学方法研究免疫细胞对小分子的响应奠定基础。