外周免疫刺激诱发的初级视觉感觉环路重构

自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）是一系列在临床上与自闭症核心症状相关联的儿童神经系统发育障碍所导致的情感认知疾病。由于ASD是谱系发育疾病，因此其致病因素十分复杂；除了遗传因素外，环境因素也在ASD的发生过程中起重要的作用。许多研究表明孕期感染以及由此诱发的子代持续免疫反应与子代发生ASD症状密切相关。孕期免疫反应诱发子代ASD可能与免疫反应调控神经环路相关。鉴于：1.许多ASD患者具有异常的视觉感觉行为；2.在发育过程中，视神经由多纤维逐渐过渡到单纤维支配外膝体中继神经元；3.发育过程中的初级视觉环路重构可以被许多免疫分子所调控；本项目将利用小鼠作为模式动物，对孕鼠和新生鼠的外周免疫刺激可能诱发的初级视觉环路重构开展研究。本项研究将在国际上首次深入探讨外周免疫刺激对感觉神经环路的调制作用，这对探索环境因素与遗传因素对ASD发生的作用具有重要意义。

本研究项目旨在通过深入探讨外周免疫刺激对神经环路的调制作用，探明环境因素调控神经环路功能发育的病理机制。计划任务完成情况如下：.1）在外周免疫刺激调控突触消除方面，我们确定了孕期外周免疫反应会导致多支感觉输入纤维支配第一级感觉中继神经元，而不是正常的单纤维支配。我们的结果表明，无论是在孕期单独刺激外周免疫系统，或在出生后再施加第二次刺激，正常发育过程中的突触消除均被抑制。外周免疫刺激通过抑制弱突触的修剪而阻碍了感觉通路的精细化调控。这一部分的研究计划顺利完成，达到了预期目标。.2）在外周免疫刺激调控神经环路功能发育的机制方面，我们发现外周免疫刺激对于调控神经环路功能发育具有时间和空间的特异性。首先，免疫反应激活的信号通路具有脑区特异性。对于丘脑环路而言，免疫刺激通过抑制兴奋性突触消除而使树突分支和兴奋性突触增多；而在海马环路免疫刺激则通过促进兴奋性突触的发生而使兴奋性突触传递增强。其次，免疫反应激活的调控突触重组的信号通路具有时间特异性。对于小鼠而言，只有在出生后二周左右接受免疫刺激才能促进海马兴奋性突触发生，导致小鼠成年后更容易被诱发癫痫（癫痫是许多神经精神疾病的并发症）。进一步的研究表明星形胶质细胞上TLR受体激活促进了海马兴奋性突触的发生，神经元上TLR受体激活则无此作用。我们还详细分析了星形胶质细胞上TLR受体激活的信号通路，发现免疫刺激通过激活TLR受体，招募接头蛋白MyD88，使下游的Erk1/2激活。这一星形胶质细胞TLR4/MyD88/Erk信号通路的激活是易化神经元突触发生的关键。这一部分的研究达到了预期目标，得到了一些非常重要的结果，相关研究论文即将发表。.我们的研究首次确定了免疫刺激调控突触发生存在关键期，明确了在这一关键期内星形胶质细胞特定信号通路的激活是发育过程中兴奋性突触病理性重组的关键机制，提示免疫刺激导致的突触增多可能是包括自闭症在内的许多神经精神疾病的病理基础。