针对KLF5分子靶点的抗三阴性乳腺癌药物发现、结构优化及生物活性评价

Triple-negative breast cancer (TNBC) is one of the most malignant breast cancers currently without targeted therapeutic drugs. Accumulating evidence indicated that KLF5 may be a therapeutic target for the treatment of TNBC. Our previous studies showed that mifepristone suppressed TNBC cell proliferation and promoted cell apoptosis through inhibiting KLF5 expression. However, most studies and our screening result showed that mifepristone only exhibited anticancer activity at high dose. Meanwhile, we also found that the main metabolite N-desmethyl mifepristone without the methyl group resulted in significant loss of antiproliferative activity, indicating that the methyl group is fairly important for potency. Based on our previous studies, we plan to design the focused libraries based on the sensitive metabolism area of mifepristone in order to explore the pharmacophore model and improve the activity and selectivity. Our pharmacophore exploration and structural optimization will provide novel promising lead compounds targeting KLF5 and the original pharmacophore model for the further development of new anti-TNBC drugs.

三阴性乳腺癌是乳腺癌中最为严重的一种的恶性肿瘤，目前还没有有效的靶向治疗药物。前期研究结果表明KLF5转录因子可以作为三阴性乳腺癌一个新的治疗靶点。我们前期新药筛选结果发现，米非司酮能够抑制三阴性乳腺癌细胞增殖、诱导细胞凋亡，并且有效抑制KLF5 在细胞中的表达。但是大量研究数据和我们前期的活性测试结果均显示米非司酮必须在较高剂量下才能产生抗肿瘤活性，同时我们还首次发现米非司酮的主要代谢产物单去甲基米非司酮则没有明显的抗肿瘤活性，丧失了抑制KLF5 在三阴性乳腺癌细胞中的表达。针对米非司酮抗三阴性乳腺癌活性较差，我们在前期探索工作的基础上，继续以米非司酮代谢敏感结构区域为结构改造位点，合理设计聚焦型化合物库，通过系统的结构优化，探讨如何提高米非司酮衍生物抗肿瘤活性及抑制KLF5表达等关键要素，为发展新型抗三阴性乳腺癌的化学疗法提供新颖且具有研究开发前景的先导化合物和药效团模式。

大量的研究表明KLF5是一个在三阴性乳腺癌的发生发展中起重要作用的癌基因，是乳腺癌治疗的有效靶标。我们前期的研究结果表明，米非司酮能在动物体内外通过抑制KLF5有效抑制三阴性乳腺癌细胞的生长和干细胞的维持及自我更新，但药物的使用浓度较高，且抗癌效果比较有限。前期研究结果显示米非司酮的主要代谢产物单去甲基米非司酮则没有明显的抗肿瘤活性，丧失了抑制KLF5 在三阴性乳腺癌细胞中的表达。针对米非司酮抗三阴性乳腺癌活性较差，我们在此基础上，以米非司酮代谢敏感结构区域为结构改造位点，合理设计一类聚焦型化合物库，通过系统的结构优化，探讨提高米非司酮衍生物抗肿瘤活性及抑制KLF5表达等关键要素，为发展新型抗三阴性乳腺癌的化学疗法提供新颖且具有研究开发前景的先导化合物和药效团模式。其中化合物FZU-00,003和FZU-00,004能够更有效的抑制KLF5的表达、在体外和动物体内药效评价显示该类化合物能够有效抑制三阴性乳腺癌的生长。相关研究在国际重要学术刊物上发表高质量SCI论文10篇，申请相关专利2项，获授权专利1项。培养硕士生1人，在读研究生4人。