TRIM22在脓毒症淋巴细胞凋亡中的作用及其分子机制

淋巴细胞过度凋亡导致的免疫抑制是脓毒症病理生理机制的关键环节。新近报道：TRIM22高表达于淋巴细胞，是肿瘤抑制基因p53分子的靶基因，参与淋巴细胞的活化、增殖。我们发现：脓毒症患者淋巴细胞TRIM22表达水平与其凋亡程度呈正相关。因而推测：TRIM22可能是介导脓毒症淋巴细胞凋亡的重要分子。本项目拟通过脓毒症患者血浆与Jurkat T淋巴细胞共培养，检测TRIM22表达水平和淋巴细胞凋亡，分析TRIM22与淋巴细胞凋亡的相关性；通过抑制/过表达TRIM22，明确TRIM22在介导脓毒症淋巴细胞凋亡中的作用及其对凋亡信号通路和PI3K/Akt信号通路的影响；通过表达B30.2/SPRY或RING结构域缺失型的TRIM22，从TRIM22的分子结构水平初步阐述TRIM22介导淋巴细胞凋亡的分子机制。本项目的实施将有助于深入理解脓毒症的发病机理，为探索脓毒症防治的分子靶标提供理论依据。

脓毒症（sepsis）是病原微生物入侵机体后引起的全身炎症反应综合征，伴有急性肺损伤（ALI）等多器官功能障碍等严重并发症时为重症脓毒症，是内、外科急危重病人死亡的重要原因之一。单核巨噬细胞是机体重要的固有免疫细胞，能够释放炎症介质等调节脓毒症后免疫反应，具有吞噬杀灭病原菌的作用，在脓毒症致肺等重要脏器损伤中发挥关键作用。本项目以LPS刺激单核巨噬细胞系THP-1细胞体外模拟脓毒症，发现LPS能诱导TRIM22的表达上升，过表达TRIM22则显著下调LPS导致的促炎因子TNFα和IL-1β表达，调控脓毒症免疫炎症反应，在临床脓毒症患者，外周血TRIM22水平高于非脓毒症患者。进一步机制研究发现，一方面，TRIM22增加Bak的表达、促进Bak寡聚化，在线粒体膜上形成孔道释放细胞色素C，活化caspase蛋白，最终导致单核细胞凋亡；另一方面，TRIM22通过上调HO-1和p38MAPK，促进LPS介导的单核细胞自噬。从而证明TRIM22通过调控两种单核巨噬细胞死亡形式，下调炎症反应，参与脓毒症的病理生理过程。项目进展中同时发现，脓毒症患者外周血单核细胞TREM-1表达水平和单核细胞凋亡率呈负相关，深入研究证明TREM-1能够激活Erk和Akt途径，使抗凋亡蛋白Mcl-1的表达量增高，抑制单核细胞的线粒体凋亡途径脓毒症患者和动物脓毒症模型单核巨噬细胞TREM-2表达水平均上调，且与单核巨噬细胞细菌吞噬和清除功能相关，尝试小鼠模型输注TREM-2-GFP阳性BMMC治疗脓毒症，能够减轻肺等重要器官的损伤。我们还研发了一种可调节的呼吸面罩，个性化实现脓毒症等危重患者急救时有效的通气。