硫辛酸在肌萎缩侧索硬化中对周围神经及神经肌肉接头功能的调控作用及相关机制研究

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease with unknown etiology. Currently,there is no effective treatment. Previous researches have shown that damage to peripheral nerves and neuromuscular junctions may be the origin of this disease, and retrograde injury leads to neuronal degeneration. Our previous clinical studies found that axonal damage of peripheral nerves in the early stages of disease in ALS patients accelerates the disease procession. Therefore, protecting peripheral nerves at early stage is expected to be a new therapy direction. Lipoic acid, as a powerful antioxidant, has been shown to exert neuroprotective effects in ALS animal models, but the specific mechanism is unknown. The P38 MAPK pathway is known to be an inflammation-related pathway. inhibiting this signaling can promote myelin regeneration. Based on previous clinical research, this project aims to focus on the peripheral nervous system and observes the effect of lipoic acid on peripheral nerve and neuromuscular junction function in early stage of disease in ALS model SOD1-G93A mice. It exerts anti-inflammatory effects, thereby inhibiting denervation of neuromuscular junctions, promoting axonal reconstruction, and delaying the progress of ALS disease. This study aims to provide theoretical and experimental evidence for lipoic acid to delay the progression of ALS by protecting peripheral nerves.

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种病因不明的致死性神经退行性疾病，目前尚缺乏有效的治疗方法。既往研究显示周围神经及神经肌肉接头损伤可能是疾病的使动环节，逆行损伤导致神经元的变性死亡。我们的前期临床研究发现：ALS患者疾病早期周围神经的轴突损伤加速疾病进程。因此，疾病早期保护周围神经有望成为新的治疗方向。硫辛酸作为一种强大的抗氧化剂，已被验证在ALS动物模型中发挥神经保护作用，但具体机制不明。已知P38 MAPK信号通路为炎症相关通路，抑制该通路可以促进髓鞘再生。本项目拟在前期临床研究的基础上，聚焦于周围神经系统，观察硫辛酸对 ALS模型SOD1-G93A小鼠疾病早期周围神经及神经肌肉接头功能的影响，验证硫辛酸是否可通过抑制P38 MAPK通路发挥抗炎作用，从而抑制神经肌肉接头的失神经，促进轴突重建，进而延缓ALS的疾病的进展。本研究旨在为硫辛酸通过保护周围神经延缓ALS进展提供理论及实验依据。

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一种致死性的神经退行性疾病，目前发病机制尚不明确。近年来，较多研究显示周围神经的损伤可能是疾病的始动因素，即周围神经首先出现轴索变性，进而逆行损伤，导致神经元的变性死亡。我们的前期研究也显示，ALS患者疾病早期周围神经的轴突损伤会加速病情进展，因此，在疾病早期保护周围神经显得尤为重要，有望延缓疾病进程。硫辛酸作为丙酮酸脱氢酶及α-酮戊二酸脱氢酶的辅酶，在多种神经系统疾病，包括ALS中均可发挥神经保护作用，但具体机制尚不明确。在本项目中，我们研究了硫辛酸对ALS小鼠疾病表型的影响，以及硫辛酸在ALS病程的不同时期对SOD1-G93A小鼠坐骨神经的作用和相关的分子调控的变化。研究结果显示，硫辛酸可以在病程早期保护周围神经的形态，抑制轴索及髓鞘损伤，延缓SOD1-G93A小鼠的发病，但对总体的生存期没有影响。此外，硫辛酸在ALS疾病早期可以上调坐骨神经中Rac2的转录水平，同时下调Epha4及Plxnb1的转录表达，从而促进外周神经的轴索修复及轴突再生，进而延缓发病，其作用机制可能与抑制p38 MAPK通路相关。本项目的研究结果旨在为硫辛酸治疗ALS的作用机制提供可能的理论基础，从而有望加速ALS新药研发的进程。