ω-3多不饱和脂肪酸对2型糖尿病人群和模型动物高密度脂蛋白亚组分和动脉粥样硬化影响及机制研究

Patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) are often complicated by dyslipidemia, which is an important cause of atherosclerosis (AS). Previous studies have shown that the serum levels of HDL subfractions are more closely related to the development of AS and omega-3 polyunsaturated fatty acids (ω-3 PUFA) can increase the level of HDL in T2DM patients. However, the effect of ω-3 PUFAs on HDL subfractions in diabetic patients has not been reported yet. This project intends to study the effect of ω-3PUFA on the HDL subfractions changes and its role in the development of AS with the type 2 diabetic rats. And we explore the impacts of ω-3PUFA on HDL subfrcations and AS in T2DM patients accompanied with dyslipidemia by clinical intervention trail. These are designed for finding the influence of ω-3 PUFA on HDL and AS from two aspects of animal and human, so as to investigate the effects of ω-3 PUFA on the anti-cholesterol transport function and / or PI3-K / Akt / eNOS signaling pathway. The results will help to clear the role of ω-3 PUFA in the AS development and its mechanism, that can provide the new scientific evidence of the impact of ω-3 PUFA on HDL subfractions and human health.

2型糖尿病（T2DM）患者常伴有血脂代谢异常，而血脂代谢异常是导致动脉粥样硬化（AS）的重要原因。以往研究表明，血清高密度脂蛋白（HDL）亚组分水平变化与AS发生发展关系更密切，ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3PUFA）可以升高T2DM患者HDL水平，但ω-3PUFA对糖尿病患者HDL亚组分及AS影响研究尚未见报道。本项目拟开展ω-3PUFA对2型糖尿病大鼠HDL亚组分影响及其对动脉粥样硬化发生发展作用研究，并观察ω-3PUFA对2型糖尿病合并血脂异常人群HDL亚组分及动脉粥样硬化的作用。从动物和人体两个层面观察ω-3PUFA对HDL亚组分的影响，探讨ω-3PUFA通过对HDL的作用进而影响逆胆固醇转运功能和/或经PI3-K/Akt/eNOS信号通路改善内皮功能的作用靶点，明确ω-3 PUFA影响动脉粥样硬化发生发展的作用机制，为ω-3 PUFA及HDL亚组分与人体健康关系提供新的理论基础。

ω-3 PUFA可以影响T2DM患者血脂水平，但是ω-3 PUFA对T2DM患者HDL-C亚组分及AS影响研究尚未见报道。本项目采用随机双盲对照的方法研究ω-3 PUFA对T2DM合并血脂异常人群糖脂代谢的影响，以及ω-3 PUFA对T2DM合并AS人群HDL-C亚组分及动脉粥样硬化作用研究，并对T2DM模型Wistar大鼠进行AS造模，探究ω-3 PUFA在RCT途径以及PI3K/Akt/eNOS信号通路中对HDL亚组分影响进而对改善血脂、降低动脉粥样硬化风险的作用机制。.1..人群实验发现：1）ω-3 PUFA可以改善T2DM合并血脂异常人群的血脂：共90人完成3个月干预。与植物来源的ω-3 PUFA相比，动物来源的ω-3 PUFA可以有效地提高血清和红细胞膜中EPA和DHA的浓度，增加大颗粒HDL-C亚组分，并减少小颗粒HDL亚组分。2）每日补充服用含2.1g EPA和DHA的ω-3 PUFA可以改善T2DM合并AS人群血脂以及AS症状，降低CVD的风险。.2..动物实验发现：1）ω-3 PUFA可以改善血脂，预防T2DM模型动物主动脉粥样硬化的发生，机制涉及RCT途径以及PI3K/Akt/eNOS信号通路。T2DM&AS模型对照组肝脏ABCA1、LCAT、SR-BⅠ mRNA和蛋白表达较正常对照组均显著下调，经鱼油干预后，上述 mRNA和蛋白表达均显著上调。T2DM&AS模型对照组主动脉PI3K、eNOS、S1PR1、SR-BⅠ mRNA和蛋白表达较正常对照组均显著下调，经鱼油干预后上述mRNA和蛋白表达均显著上调。其中以500mg/kg体重每日大鼠灌胃效果最显著，对应人体剂量2g/d。2）ω-3 PUFA可以一定程度上缓解已经并发AS的T2DM大鼠动脉粥样硬化症状。并且ω-3 PUFA可以显著上调肝脏ABCA1、LCAT、SR-BI的表达，通过逆胆固醇转运途径促进胆固醇外排。并且ω-3 PUFA可以上调主动脉PI3K、SIPR1、SR-BI的表达、磷酸化Akt，促进eNOS酶活性，通过PI3K/Akt/eNOS通路改善内皮功能障碍。.本研究明确了ω-3 PUFA和HDL-C亚组分的作用，为临床上应用ω-3 PUFA丰富食物预防和控制糖尿病患者AS的发生发展提供了科学依据。