纳米载体运载STAT3调控基因对人卵巢癌靶向治疗研究

卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，起病隐匿，早期不易发现，其临床特点之一是较易形成大量腹水，一经发现往往既有盆腹腔的播散和转移。随着基因转移技术的日趋成熟，基因治疗成为生物科学和临床医学的研究热点之一。基因治疗面临两大难题：选择合理有效的基因靶点和高效低毒的基因载体。作为核转录因子，STAT3在肿瘤基因治疗方面显现出突出优势；研究发现纳米载体具有诸多良好的生物学特性，而成为基因药物载体系统的良好介质。本研究将诱骗寡核苷酸技术与纳米技术相结合，应用于卵巢癌基因治疗。拟研究：1.STAT3基因活化与卵巢肿瘤发生、发展、转移、预后的关系，为卵巢癌早期诊断和治疗提供基因靶点。2.应用诱骗技术调控STAT3，并建立纳米载体，拟解决目前基因治疗中调控及转染效率均较低、效应持续时间短等问题，为卵巢癌基因治疗的发展提供研究基础。3.探讨STAT3诱骗寡核苷酸纳米粒对卵巢癌细胞体内、外抑制作用及机制。

信号转导和转录激活因子3（STAT3）是细胞信号转导通路JAK/STAT3途径的关键转录因子，与卵巢癌的发生和发展密切相关，已被定义为癌基因。本课题成功构建载STAT3诱骗寡核苷酸阳离子固体脂质纳米粒复合物(SLN-STAT3 decoy ODN），并从体内和体外实验两方面探讨其对人卵巢癌靶向治疗的作用。结果发现，空白阳离子固体脂质纳米粒(SLN)和载STAT3诱骗寡核苷酸纳米粒复合物呈较规则的球体或类球体，平均粒径小，粒径分布窄，毒性低。复合物在人卵巢癌细胞系中可以达到安全有效的转染效果，复合物转染卵巢癌细胞SKOV3和A2780后，可以有效抑制卵巢癌细胞的增殖；诱导细胞凋亡和自噬性细胞死亡；抑制细胞的侵袭性。通过对STAT3下游基因表达的检测，探讨了复合物抑制肿瘤细胞增长，诱导细胞死亡及抑制细胞侵袭的可能通路和机制。动物体内实验进一步验证了复合物在无明显毒副作用的基础上，有效抑制肿瘤的生长，并对肿瘤细胞具有诱导凋亡、自噬以及抑制侵袭的作用。本课题证实了以STAT3为靶点，以纳米粒子为载体可以靶向作用于卵巢癌细胞，为卵巢癌的基因靶向治疗提供了实验依据，为开发、研制以STAT3为靶点的纳米复合物奠定了基础。