间皮细胞成纤维转化与凋亡促进胃癌腹膜转移的机制研究

腹膜转移是胃癌最常见的转移形式之一，是影响预后的首要因素。目前认为，腹膜转移是特殊的癌细胞克隆（种子）在适宜的微环境（土壤）孕育发展的结果。现有的研究多从癌细胞角度探讨腹膜转移的形成机制。有关腹膜微环境变化在腹膜转移中作用的研究甚少。前期实验中，我们发现TGF-β1诱导间皮细胞成纤维转化和凋亡在促进腹膜转移形成过程中发挥了重要作用。已有报道，间皮细胞成纤维转化和凋亡可导致细胞外基质成分增加、细胞因子表达差异及间皮下胶原暴露。但究竟哪些信号分子在癌细胞与腹膜粘附侵袭过程中发挥主导作用，及其详细的调控机制仍不十分清楚。本项目旨在筛选腹膜微环境变化介导癌细胞粘附侵袭的主要分子，并探讨其促进腹膜转移形成的信号转导机制。研究结果将为有效的防治胃癌腹膜转移提供新的分子靶点和理论依据，亦为研究其它恶性肿瘤腹膜转移形成机制提供借鉴和参考。

本项目已按计划完成，取得的主要研究成果为：腹膜间皮细胞成纤维转化及凋亡导致间皮下结缔组织暴露、腹膜纤维化是胃癌腹膜转移微环境的主要病理学表现，其中间皮细胞成纤维转化发生于腹膜微环境改变的早期阶段，已具备癌细胞粘附、侵袭的条件，同时具备逆转的契机，逆转成纤维转化过程可一定程度上逆转癌细胞对其粘附、侵袭。上述病理学改变的成因与癌细胞分泌的以TGF-β1、IL-10等为主的多种细胞因子募集并活化腹腔巨噬细胞为M2型TAMs密切相关，后者通过高表达TGF-β1、IL-10等多种炎性介质诱导间皮损伤，同时通过分泌VEGF、MMP-9、MMP-7等细胞因子促进血管生成及癌细胞粘附、侵袭。因此，可能是腹膜微环境改变的核心病理学基础。此外，癌细胞在改变的腹膜微环境中发生了表型的重塑，其特点为粘附侵袭能力增强、EMT改变及肿瘤细胞“干性”的强化。其中，miR-139在癌细胞中表达下调可能参与了上述表型重塑的过程，有待于进一步深入探讨。标注项目资助研究成果发表SCI收录论文11篇。