硒与胰岛素对胰岛素抵抗PI-3K/Akt通路的协同作用及其机制研究

微量元素硒的缺乏可促进胰岛素抵抗（IR）的产生。本课题组前期研究发现，低剂量的硒可减少1型糖尿病大鼠胰岛素的用量，并可上调胰岛素PI-3K/Akt通路中重要的葡萄糖转运蛋白GLUT4的表达。胰岛素对代谢的调节主要通过PI-3K途径介导。据已有研究基础我们提出：硒可能通过影响胰岛素PI-3K/Akt通路而对IR产生保护作用，且与胰岛素可能具协同作用，但其确切效果及机制仍有待探索。本项目拟高脂饲养结合小剂量STZ诱发2型糖尿病IR模型，采用均匀设计确定硒和胰岛素的最佳配比比例与剂量；给予二药联合治疗，应用生化酶学、荧光免疫组化、分子生物学等技术，从IR、糖脂代谢、氧化应激、重要器官形态等方面，研究硒和胰岛素的相互作用关系和对胰岛素PI-3K/Akt通路的作用机制，探讨二药的共同作用靶点，为2型糖尿病IR的防治开辟新的思路。本研究对IR新药物靶点和胰岛素硒的研发具有重要的理论和实际意义。

微量元素硒的缺乏可促进胰岛素抵抗（IR）的产生。硒的强抗氧化功能和类胰岛素作用，使其可能与胰岛素联合应用于糖尿病的治疗。据已有研究基础我们提出：硒可能通过影响胰岛素PI3K/Akt通路而对IR产生保护作用，且与胰岛素可能具协同作用，但其确切效果及机制仍有待探索。本项目采用高脂饲养结合小剂量STZ诱发2型糖尿病模型，采用均匀设计确定硒和胰岛素的最佳配比比例与剂量；应用自发性2型糖尿病KKAy小鼠模型，给予胰岛素与硒联合治疗，进行拆方研究，结合生化酶学、免疫组化、分子生物学技术，从胰岛素抵抗、糖脂代谢、氧化应激、重要器官形态、胰岛素PI3K/Akt信号通路中重要信号分子GLUT4等多个方面，观察胰岛素与硒对2型糖尿病胰岛素抵抗的病理过程的影响及协同保护作用，并探讨二药的共同作用靶点和对信号分子GLUT4的影响。①完成短效胰岛素与亚硒酸钠注射液降血糖作用的组方、拆方研究（已申请国家发明专利），获得普通胰岛素和亚硒酸钠的最佳配比比例，胰岛素∶亚硒酸钠= 1（U）∶4.86（μg）≈1∶5，二者降血糖的相互作用为相加作用。②完成长效胰岛素与亚硒酸钠注射液降血糖作用的组方、拆方研究，获得精蛋白锌胰岛素和亚硒酸钠的最佳配比比例，精蛋白锌胰岛素∶亚硒酸钠 = 1（U）∶1.75（μg）≈1∶2，二者降血糖的相互作用为协同作用。③完成长效胰岛素与亚硒酸钠协同作用部分机制研究，结果显示长效胰岛素与亚硒酸钠联用可改善糖尿病症状，降低血糖、胰岛素抵抗，并有一定的降血脂作用，二者可通过增加胰岛β细胞分泌功能，上调肝脏和骨骼肌中IRS-1、PI3K和GLUT4的表达来发挥协同保护作用。④完成促红细胞生成素（EPO）对实验性2型糖尿病大鼠血糖的作用研究，结果显示EPO能显著降低实验性2型糖尿病模型大鼠的空腹血糖，改善胰岛素敏感性，提高血硒含量，保护胰岛β细胞，提示EPO对2型糖尿病具有一定的治疗作用。本项目为开发胰岛素硒制剂奠定药理学基础，为2型糖尿病的防治开辟新的思路，对IR新药物靶点和胰岛素硒的研发具有重要的理论意义和临床指导作用。