HMGB1在肺移植缺血再灌注损伤中的作用及其机制

缺血再灌注损伤是影响肺移植效果的主要因素，其发生机制有待进一步研究。胞外高迁移率族蛋白B1(HMGB1)为近年发现的重要炎症介质，参与诸多炎症反应，其靶向治疗受到广泛关注，但HMGB1在肺移植缺血再灌注损伤中的作用尚未见报道。本课题拟通过对大鼠单肺移植后肺组织中HMGB1的基因表达、蛋白水平和分布变化，抗HMGB1中和抗体对肺移植缺血再灌注损伤的保护作用及重组HMGB1对肺组织的损伤作用等研究，了解HMGB1在肺移植缺血再灌注损伤中的作用，并通过肺组织有关细胞缺氧培养、Toll样受体4(TLR4)基因突变型小鼠实验等，探讨肺组织细胞HMGB1释放和作用的机制，对探索防治肺移植缺血再灌注损伤新途径具有重要的理论意义和应用价值。

缺血再灌注损伤是影响肺移植效果的主要因素，其发生机制有待研究。胞外高迁移率族蛋白B1(HMGB1)为近年发现的重要炎症介质，本课题通过细胞和动物实验，研究HMGB1在肺移植缺血再灌注损伤中的作用及其机制。研究结果显示：1. 大鼠单肺移植后，肺组织中HMGB1的基因表达和蛋白水平随时间延长而升高，移植后12小时血清HMGB1水平提高16.3倍；肺移植术后患者血清HMGB1水平明显升高，并与急性排斥反应、肺部感染等并发症有关。2. 小鼠腹腔注射重组HMGB1蛋白后，动脉血PaO2降低、PaCO2升高，肺组织的湿干重比升高、炎症介质（肿瘤坏死因子-α、细胞间黏附分子、白介素-6）基因表达增强，并出现肺组织病理改变。3. 使用抗HMGB1中和抗体处理后，肺移植大鼠的肺组织湿干重比、炎症介质（肿瘤坏死因子-α、白介素-6）基因表达、病理表现及动脉血气等均有明显改善。4. 巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、肺成纤维细胞、肺上皮细胞等经缺氧培养后，细胞HMGB1基因表达增强、胞外释放增多，其机制与胞内氧自由基产生和JAK/STAT信号通路有关。5. 重组HMGB1蛋白呈剂量依赖性诱导肺上皮细胞、肺泡巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α、白介素-1β和白介素-6等，其作用机制与胞膜Toll样受体4有关。研究结论：HMGB1在肺移植缺血再灌注损伤中具有重要作用。这些研究结果对于认识肺移植缺血再灌注损伤机制、探索防治肺移植缺血再灌注损伤新途径具有重要的理论意义和应用价值。课题组人员按项目计划书完成有关研究工作，已发表有关学术论文17篇。