在抗帕金森病新药的早期人体试验中应用β+电子发射断层人脑纹状体显像技术评价受体占有率的PK/PD研究

Investigators often use some traditional method to evaluate the efficacy of anti-Parkinson's disease drugs in early phase clinical pharmacology research, such as VAS score, digit span test, attention separation test, blood concentration quantitation, brain concentration quantitation, et al. These above methods are subjective, drug in blood does not means that the drug can go through the blood-brain barrier, and drug in brain dose not means that the drug can bind with the receptor. We also use these methods described above in the past to evaluate new drugs and found that not only spend a lot of manpower and resources, but also poor accuracy in actual operation. Based on some animal experiments, we found that the β+ positron emission tomography receptor imaging on human brain striatum could evaluate the efficacy by directly detecting the receptor occupancy ratio and the time, which was more accurate and objective. We plan to integrate the β+ positron emission tomography receptor imaging technology of nuclear medicine and traditional methods for early phase clinical studies of new drugs together, to measure the occupied rate of receptors, the rate of change with time and the relationship within the dose, receptor occupancy rate and concentration by using the 18F-Fallypride as the receptor imaging agents, which could bind with the dopamine D2/D3 receptor specifically. This method could help us to optimize the dosing regimen design and verify the concept of clinical pharmacology.

进行帕金森病治疗新药的早期临床药理学研究时，为了评价药物疗效，研究者们通常会使用如VAS评分、数字广度试验、注意力分离试验、血药浓度或脑内药物浓度测定等方法，但这些方法受主观影响大，而且体循环中含有药物并不代表药物可以进入脑内、入脑也不一定与靶点结合。我们以往也使用上述方法来评价新药，在实际操作过程中发现这样不仅耗费大量人力物力，而且准确性差。通过动物实验，我们发现β+电子发射断层人脑纹状体显像技术可以直接检测药物对靶点的占据时间和强度，用这种方法来描述药效更客观、更准确。本课题将β+电子发射断层人脑纹状体显像技术和传统的新药早期临床研究方法结合在一起，通过使用能与脑内纹状体多巴胺受体特异结合的18F-Fallypride作为受体显像剂，来评价试验药物发挥药效时的受体占有率、占有率随时间的变化、以及受体占有率-血药浓度-给药剂量间的相互关系，帮助我们优化给药方案设计、验证临床药理学概念。

核技术包括放射性同位素和稳定同位素技术两种，在新药研发的不同阶段发挥着重要作用，不仅可以获得传统方法难于获得的数据，而且可以帮助我们提高研究效率、节省经费、加快优质新药上市速度，最终让社会获益、百姓获益。本课题在将β+电子发射断层脑纹状体显像技术和传统的药物研究方法结合在一起，通过使用能与脑内纹状体多巴胺受体特异结合的18F-Fallypride作为受体显像剂直接检测药物对靶点的占据率，代替以往使用的VAS评分、血药浓度或脑内药物浓度测定等方法，评价指标更客观、更准确。课题组利用 18F-Fallypride 作为显像剂完成了脑内多巴胺D2/D3受体的PET显像，摸索出了合理的显像剂给药剂量和PET扫描时间；建立了4种 LC-MS/MS 方法准确测定动物血浆、脑组织和人血浆中的药物浓度，并对方法进行方法学考核；完成罗替戈汀和罗匹尼罗动物体内 PK/PD 研究，评价了大鼠体内研究药物的给药剂量、血浆和纹状体暴露量、受体占有率三者之间的关系，建立了药动-药效学模型；并在究药物罗替戈汀完成人体PK试验后，基于人体PK数据，利用大鼠、食蟹猴和人体PK数据，建立了药物在人脑内浓度的PK/PD预测模型，对人体脑内药物浓度和IIa期剂量进行了预测。利用本课题的研究资源和通过课题实践学习到的同位素技术，我们还进一步拓展了课题研究，使用稳定同位素标记技术进行了磷酸左奥硝唑酯二钠（实验药）在食蟹猴体内的PK研究。将实验药和参比药以等摩尔量同时给药，该方法不同于传统的两周期交叉设计，可避免给药周期、个体内变异、给药顺序等因素对生物等效性结果的影响，探索了稳定同位素法进行生物等效性研究的可行性。本课题关于罗替戈汀研究的结果已作为重要审评资料，结合该药物的其他临床研究结果，使得该药物顺利豁免了II期临床研究，在完成I期临床研究后直接进入III期临床研究阶段。课题组共发表研究论文4篇，培养硕士研究生1人，并锻炼了2名博士研究生的实验技能和数据处理能力。