HP1g调节炎性NFkB信号通路对前列腺癌激素抵抗性形成和转移的作用和机制

炎性微环境对前列腺癌激素抵抗和转移有着重要作用。在前列腺癌中，炎症反应相关的NFκB信号通路呈现异常活化。但是，对于活化的NFκB如何通过转录调控来促使前列腺癌激素抵抗形成和转移，现在了解甚少。我们前期工作发现在前列腺癌中高表达的表观遗传因子HP1γ可结合并增强NFκB的转录活性，而下调HP1γ则抑制前列腺癌细胞的增殖和转移。因此我们推测HP1γ可能协同NFκB来促进前列腺癌的激素不依赖生长和转移。为了验证这个假说，我们将通过改变HP1γ表达量，研究其对前列腺癌细胞在炎性微环境诱导的激素不依赖生长和转移的影响，并阐明HP1γ调节NFκB转录活性的分子机理；再者，利用前列腺上皮特异表达HP1γ转基因小鼠研究HP1γ过表达对前列腺癌化进程和激素抵抗形成的影响；最后检测在人前列腺癌组织中HP1γ与NFκB靶基因表达的相关性。预期通过本项研究发现前列腺癌复发和转移中炎性NFκB转录调节的新机制。

激素抵抗型的前列腺癌（CRPC）形成是临床上棘手的问题。组蛋白修饰等表观遗传学水平上的改变是一个当今对于CRPC的形成很重要的研究方向之一。我们发现负责结合组蛋白H3K9二、三甲基的异染色质蛋白HP1γ在前列腺癌组织中较非恶性的前列腺增生组织高表达，并与前列腺癌的级别、转移和预后有着显著正相关。我们发现了在CRPC细胞中HP1γ受到癌蛋白c-Myc的转录调控，HP1γ又负调控抑癌性质的miR-451a转录，达到抑制前列腺癌细胞的细胞增殖和生存。进一步的数据阐明miR-451a通过打击c-Myc的3’UTR区域，从而达到抑制c-Myc的蛋白表达。我们的数据揭示了激素抵抗型前列腺癌细胞中存在着c-Myc→HP1γ--∣miR-451a--∣c-Myc的恶性循环调控回路。同时，我们也验证了在CRPC细胞中存在着炎性相关的NFκB通路的活化。抑制CRPC细胞中NFκB的转录活性会导致下游的诸如炎症因子Groα和胞外基质降解酶MMP9等的表达下降，最终导致癌细胞的凋亡和转移能力下降。这个数据提示了抑制炎症相关的NFκB通路是一个很好的抑制CRPC的靶点。