CircGFRA1—miR-34a相互作用调控心肌梗死后心衰发生的机制研究

Heart failure after myocardial infarction (MI) is one of the main factors that affect the clinical prognosis. Patients with heart failure post MI have a 10 times higher mortality rate than the general heart failure. Inhibiting myocardial cell apoptosis and alleviating myocardial remodeling are the key points to improve heart failure post MI. Our previous study found that the cardiac-specific expression of circGFRA1, a cardiac-specific RNA, was significantly decreased in plasma and tissue after MI. CircGFRA1 may play as a sponge to the microRNA—miR-34a by regulating the MAPK signaling pathway. This project intends to observe the changes of the expression of circGFRA1 and miRNA-34a during the development of heart failure after MI, clarify the interaction between circGFRA1 and miRNA-34a, and the role of such interaction in myocardial apoptosis. We presume that circGFRA1 is an important protective factor in heart failure post MI, in the hope of finding new therapeutic targets to improve the prognosis of heart failure.

心肌梗死后心衰的死亡率超过一般心衰10倍以上，是影响心梗患者临床预后的主要因素之一。抑制心肌细胞凋亡，减轻心肌组织重塑，是改善心梗后心衰的关键。我们前期研究发现，心脏特异表达的环状RNA—circGFRA1在心梗后心衰早期血浆及组织中明显下降，可能通过海绵机制作用于微小RNA—miR-34a，调控MAPK信号通路，抑制心肌细胞凋亡。本项目拟在前期工作的基础上，从在体和离体两方面，系统观察心梗后心衰发生发展过程中circGFRA1和miRNA-34a的表达变化规律，明确circGFRA1和miRNA-34a相互作用的海绵关系在心肌细胞凋亡调控中的关键作用，深入阐明其具体的分子机制，以期证实circGFRA1是心梗后心衰过程中的重要保护性因子，为寻找新的治疗靶点提供实验和理论依据。

我们首先通过对341例非糖尿病型心梗后心力衰竭患者进行测序分析，通过筛选差异表达的circRNA，发现特征性表达hsa_circ_0001445差异性变化最明显；根据不同分型及临床指标，分析差异型表达的hsa_circ_0001445与患者LVEF以及并且PCI后1、3天患者血中hsa_circ_0001445与出院后LVEF值正相关；同时我们成功建立小鼠心梗后心衰模型，在动物模型上验证结果显示，hsa_circ_0001445在心梗后显著差异性变化，并且与系列临床炎症指标成相关性。另一方面，在非糖尿病型急性心梗（AMI）患者中，与无高血糖患者相比，AMI入院时有高血糖的患者预后较差。SGLT2抑制剂是否也能改善急性高血糖的非糖尿病性心肌梗死及其潜在机制尚不清楚。本研究中，我们证明高血糖患者的心功能水平更差，这些患者住院期间Killip分级多为 III/IV。与对照组相比，葡萄糖注射诱导的野生小鼠非糖尿病性AMI伴急性高血糖，其存活率较低。当用SGLT2抑制剂EMPA治疗时，观察到存活率和左心室功能显著增加。此外，在伴有急性高血糖的AMI小鼠中，EMPA减轻了边界心脏组织的纤维化和自噬。基于伴有急性高血糖的心肌梗死的Beclin1+/-和NHE1-cKO小鼠，我们发现Beclin1缺乏改善了存活率，并且EMPA通过靶向Beclin1而非NHE1抑制其自噬水平而具有更显著的心脏保护作用，减少自噬细胞死亡。这些发现为AMI治疗提供了新的见解，即SGLT2抑制剂通过抑制beclin1依赖性自身抗体而不是逃避靶向心肌细胞中的NHE1，有效地改善了急性高血糖非糖尿病性心肌梗死的心肌损伤。