高糖环境诱导circ_0091902表达促进胃癌发展的机制研究

Gastric cancer (GC) remains the second leading cause of the cancer-related death around the world. Epidemiologic studies have shown that dysregulation of glucose metabolism plays a vital role in tumor initiation and progression, however the potential mechanisms remain unknown. Circular RNAs (circRNAs) hold an important role in the tumorigenesis and malignancy via regulating expression of cancer-related genes. We employed high-throughput sequencing to screen mRNAs, miRNAs and circRNAs associated with hyperglycemia and tumorigenesis. Analyses showed that circ_0091902 was upregulated in hyperglycemia condition and cancer tissues, and correlated with the expression of miR-646 and LDHA. We hypothesized that circ_0091902 protected the expression of LDHA by sponging miR-646, and promoted the glycolysis of gastric cancer cells which boosted their proliferation and metastasis. To validate this hypothesis, we will do the sample analyses, nude mice Xenograft tumor model establishment and organoids formation, as well as other in vivo and in vitro measurements to investigate the mechanisms underlying hyperglycemia-induced circ_0091902 mediated modulation of gastric cancer metabolism and cancer progression. Our preliminary work may provide a promising therapeutic target for antitumor treatment.

胃癌是世界范围内第二大癌症死亡原因。流行病学调查显示，机体糖代谢异常对肿瘤的发生发展具有促进作用，但内在调控机制尚不明确。环状RNA（circRNA）可通过多种作用调节基因表达，可能对胃癌的发生发展起关键作用。我们通过高通量测序技术发现，circ_0091902在高糖环境及胃癌组织中相对高表达，并与miR-646和糖代谢相关基因LDHA存在调控关系。因此我们提出科学假说：高血糖诱导胃癌细胞circ_0091902的表达，后者通过吸附miR-646保护LDHA的表达，进一步增强胃癌细胞糖酵解水平，从而促进胃癌的恶性生物学行为。我们将通过临床样本检测、小鼠模型、胃癌细胞系、类器官体外功能试验等多个层面，揭示高血糖在胃癌发展过程中的作用和机制，为胃癌的治疗提供新的思路。

我国的胃癌发病率居高不下，并且较世界发病率更高。即使有较多的治疗手段，进展期胃癌患者的预后仍较差，5年生存率低 20%。因此，亟需对胃癌的发生、发展机制进行更深入探讨，以寻找胃癌治疗的新方法。随着研究的深入，机体糖代谢异常同胃癌发生、发展的关系逐渐被人们所认识。更高本课题组对在我院胃肠中心接受手术的 217 例胃癌患者进行分析，并根据美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）的标准将患者分为高血糖组（空腹血糖≥100mg/dL）和正常血糖组（空腹血糖＜100mg/dL），结果显示高血糖组的胃癌患者肿瘤体积更大，浸润程度更深，肿瘤分期更晚。然而，鲜有体内外实验研究高血糖在胃癌发展过程中作用。.课题组前期工作中探索了不同浓度葡萄糖在体外环境对胃癌细胞的影响，结果发现高糖环境促进胃癌细胞体外增殖、迁移、侵袭以及化疗药物抵抗的能力。基于体外实验的证据，我们在体内实验中继续研究高血糖与胃癌进展的关系。首先利用链脲佐菌素（STZ）成功构建了免疫缺陷鼠的高血糖模型，进一步将人源性胃癌细胞通过皮下和尾静脉途径注射入小鼠体内，我们观察到高血糖促进了胃癌细胞在体内的增殖、转移能力。通过上述结果，我们证实高糖环境对胃癌发展具有重要的促进作用。对内在机制进行更深入的研究，可能对胃癌，特别是合并高血糖胃癌患者进行更有效地治疗。本研究中，我们证实高糖环境中肿瘤细胞的糖代谢过程相对活跃，通过降低细胞内ROS含量使E2F1与Rb解离，继而激活circ_0091902在胃癌细胞中的转录；circ_0091902通过吸附miR-646 保护LDHA的表达，进一步增强胃肿瘤细胞糖代谢过程，最终促进胃癌进展 。.该研究证实了高血糖环境以及环状RNA在胃癌发生发展中的作用，通过血糖调控以及靶向抑制针对circ_0091902有可能对胃癌的治疗提供新的思路。