精氨酸甲基转移酶1选择性抑制剂的优化、药效学评价及其作用机制研究

Protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1) has been implicated in human malignancies, thus represents as an attractive antitumor epigenetic target. To date, the weak potency and selectivity of PRMT1 inhibitors hinders the progress of its functional studies, and poses problems of toxicity and limited scope of indications. We have established multiple compound screening and evaluation platforms targeting PRMT1 and reported a potent type I pan-PRMT inhibitor. In this project, we aim at obtaining highly potent and selective inhibitor of PRMT1 using a combination of structure-activity relationship analysis, rational combinatorial library design and structure optimization. We will further evaluate the anti-tumor efficacy in preclinical animal models, explore the underlying mechanism, and carry out combination study with clinical anti-cancer drugs. This study will provide specific chemical probes for functional studies, and provide a candidate drug lead for the treatment of various cancer types. We are anticipating to obtain 2 ~ 3 candidate compounds, publish 2~3 SCI papers and apply for 1 ~ 2 patents.

蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT1与肿瘤的恶性增殖和转移密切相关，是重要的抗肿瘤表观遗传靶点。然而，现有PRMT1抑制剂选择性差、毒副作用大，PRMT1选择性抑制剂的匮乏，阻碍了其功能研究和药物开发的进展。申请人针对PRMT1建立了小分子抑制剂发现的药物设计、筛选和确证技术体系，获得了活性个位数纳摩尔级的I型PRMT抑制剂。本研究拟在此基础上，综合运用集中组合库、分子对接、构效分析等方法开展化合物结构优化，结合已建立的抑制剂活性和选择性评价方法，获得活性好、特异性高的PRMT1选择性抑制剂。进一步，以发现的选择性抑制剂开展抗肿瘤药效评估和机制研究，并开展与临床抗肿瘤药物的联用，为复发难治的耐药肿瘤提供联用策略。本研究将获得高活性、高特异性的PRMT1选择性抑制剂，为功能研究提供特异的化学探针，为肿瘤的治疗提供新的药物先导结构。获得先导化合物2~3个，发表SCI论文2~3篇，申请专利1~2项。

蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT1是重要的表观遗传药物靶标，现有的PRMT1抑制剂选择性差、适应症范围局限，阻碍了其功能研究和药物开发的进展。项目发展了PRMT1选择抑制剂的药物设计和虚拟筛选方法，建立并完善了体外抑制剂活性和选择性评价、对靶作用确证的技术体系。基于前期工作中发现的I型PRMT抑制剂开展药物化学改造，获得了选择性和活性显著提高的nMol级PRMT1新型小分子抑制剂DCPT1061，并以其作为探针工具开展化学干预研究，揭示PRMT1抑制剂在抑制肾癌恶性增殖及克服舒尼替尼耐药中的全新作用。研究发现PRMT1在肾透明细胞癌组织中异常高表达，PRMT1的靶向抑制或基因消减均显著抑制肾癌细胞增殖。抑制剂DCPT1061在肾细胞癌皮下成瘤模型和PDX模型上延缓瘤体生长且与sunitinib具有协同抗肿瘤药效。进一步机制研究表明，PRMT1抑制剂降低LCN2基因启动子区的H4R3me2a修饰而抑制其mRNA转录表达，进而阻断下游pAKT-pRB信号通路，诱导细胞G1/S周期阻滞并增加肾癌对Sunitinib治疗的敏感性。本研究提示PRMT1可能成为肾癌患者治疗干预的药物靶标，为肾癌治疗提供全新的干预靶标和候选药物先导。在Theranostics、Clinical Science、Acta Pharmacologica Sinica等杂志发表致谢本项目资助的SCI论文8篇，其中10分以上论文2篇，5~10分论文3篇。申请专利2项，获授权专利1项。培养博士研究生3人，硕士研究生2人。项目建立了“药物设计与计算生物学方法发展→先导化合物发现与确证→药物化学改造→化学干预与药理作用机制研究”的研究体系，为表观遗传抑制剂的发现、适应症拓展和药理机制研究提供了可供借鉴的药物研究新模式。