新型人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4对乳腺癌转移的调控及其分子机制

It is well known the metastasis associated genes regulate the metastasis of cancer cells. Identification and characterization of new genes involved in the breast cancer metastasis will add new insight into the molecular diagnosis and individual treatment for breast cancer. Human phosphatidylethanolamine-binding protein 4 (hPEBP4) is identified by us as an anti-apoptotic molecule hPEBP4 and preferentially expressed on the cancer tissues. (GenBank aceesion number AY037148, National invention patent No. ZL 02136556.3). Silencing of hPEBP4 notablely enhances the sensitivity of cancer cells to TNF-α/tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL)-induced apoptosis. Our recent results show hPEBP4 is highly expressed in the metastasis breast cancer cell lines and lymph node metastase. Overexpression of hPEBP4 promotes the metastasis of breast cancer cell while hPEBP4 silencing inhibits breast cancer cell metastasis. We will further investigate the functions of hPEBP4 in the breast cancer metastasis in vivo and in vitro,and the the mechanism by which hPEBP4 regulates breast cancer cell metastasis. Moreover, We will explore the the correlation between hPEBP4 expression and breast cancer metatstasis in the clinical specimens. This project will further reveal the physiological and pathological functions of hPEBP4; its relationship with breast cancer biological behavior and the possibility that hPEBP4 as a new target for breast cancer therapy.

转移相关基因对转移的调控是乳腺癌发生转移的分子基础，发现新的乳腺癌转移相关基因并阐明其作用机制将为转移性乳腺癌的分子诊断和个体化治疗奠定基础。hPEBP4是本课题组自主克隆的新型磷脂酰乙醇胺结合蛋白（GenBank登录号AY037148，国家发明专利号ZL 02136556.3)，表达高低和乳腺癌、前列腺癌的恶性程度正相关，而其表达下调增强肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性。我们前期结果显示hPEBP4高表达于乳腺癌转移灶，以及高转移的乳腺癌细胞系,并促进乳腺癌细胞系的转移。拟在此基础上通过体内、体外实验确定hPEBP4在乳腺癌转移中的作用，并探讨其作用机制。同时研究临床标本中hPEBP4表达高低与乳腺癌转移的关系。该项目的完成可进一步揭示hPEBP4分子的生理、病理功能以及其与乳腺癌的生物学行为的关系。并探讨其作为乳腺癌治疗基因靶点的可能性，为转移性乳腺癌的治疗提供新的思路。

乳腺癌是女性最好发的恶性肿瘤之一，在乳腺癌的病人中约有90%的患者死于肿瘤转移。人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4（hPEBP4）作为PEBP家族的新成员，可以在多种肿瘤细胞发挥抗凋亡功能。本研究中，我们发现在高转移性的乳腺癌细胞系MDA-MB-231细胞中hPEBP4表达水平明显高于非转移性的乳腺癌细胞系MCF-7细胞。在临床组织样品中也发现，hPEBP4的表达量与乳腺癌的临床转移呈正相关。在MDA-MB-231细胞中过表达hPEBP4可以在体外明显的促进细胞的侵袭能力，还能很显著的增强细胞在体内的转移能力；干扰hPEBP4很大程度上抑制了细胞体内体外的侵袭能力。进一步研究显示hPEBP4促进了转移相关的金属蛋白酶2, 9, 13（MMP2, 9, 13）的表达和活性。hPEBP4通过促进Akt的活化发挥促进乳腺癌细胞侵袭以及增加金属蛋白酶的表达的功能。在裸鼠种植转移模型中，干扰Akt使hPEBP4介导的乳腺癌的转移恢复到对照水平。另外，我们发现hPEBP4作为一个支架蛋白增强了Akt跟Src之间的结合进而促进Akt的酪氨酸磷酸化，最终导致AKT的活化。结合乳腺癌临床组织样品信息，以及从体外细胞实验和动物实验获得的数据提示，在人类乳腺癌中hPEBP4是一个促进乳腺癌转移的功能分子，可能成为诊断乳腺癌转移的分子标记以及治疗乳腺癌转移的新的靶点。