智能响应HSMNs-R837-RGD用于肝癌射频增效与抗肿瘤免疫反应及机制

Radiofrequency ablation (RFA) can effectively treat liver cancer. However, the problems that need to be solved urgently are how to reduce the local and distant recurrence rates. We found that RFA could be enhanced by PLGA-DLM through continuous cavitation via a special radiofrequency solidoid vaporization process. Althrough RFA can be enhanced, the local and distant recurrences of liver cancer can not be prevented. Accordingly, we will design a low-dimentional material (HSMNs-R837-RGD ) that can release imiquimod（R837）under RFA triggeres. The tumor necrosis and apoptosis will be detected by HE,TTC, fluorescent stainings and Western blot, RT-PCR.The enhanced mechanism of RFA will be revealed through the percentage and quantity of lymphocytes and the necrosis and apoptosis of tumor. The mechanism of antitumor immune response will be detected by the tumor size measurements and lymphocytes and inhibitory immune cells percentage and quantity of the tumor that are not ablated. This project will produce a new low-dimentional material that can enhance RFA and antitumor immune response simultaneously. This will offer a new insight and theoretical basis for the treatment of liver cancer recurrence after RFA .

肝癌射频消融能有效杀死肿瘤，但如何降低肿瘤的局部及远处复发率是亟待解决的关键问题。前期制备出了通过连续空化效应增强射频疗效的包裹薄荷醇的PLGA低维复合物并阐明其机制，但其仅能增效，不能预防肿瘤复发。因此我们提出假说，制备一种既能增效，又能预防肿瘤复发的低维复合物。本研究拟设计出一种硅基低维复合物HSMNs-R837-RGD，其在射频诱导下释放免疫调节剂咪喹莫特（R837），通过HE、TTC及荧光染色、Western blot、RT-PCR等检测wnt/β-catenin等评估细胞坏死及凋亡情况，分析肿瘤内淋巴细胞亚群比例及数量，揭示其射频增效机制，通过观察未消融侧肿瘤大小变化、分析其内淋巴细胞及免疫抑制性细胞亚群比例及数量，阐明其增强抗肿瘤免疫反应机制。本项目有望开发一种射频响应低维复合物，既能增强射频消融疗效，又能增强抗肿瘤免疫反应，为肝癌射频消融后肿瘤复发治疗提供新思路及理论基础。

肝细胞肝癌是中国男性发病率第四、女性发病率第六，致死率第二的癌症，肝癌热消融术被认为是小肝癌继肝切除术及肝脏移植术之后的根治性方法，小肝癌患者消融术后有效率与手术相当，但是，热消融 的5 年局部复发率高达15%-40%， 肝内远处复发率更是达到50%-70%，如何在扩大消融范围的同时控制肿瘤局部及远处复发是目前亟待解决的关键问题。本研究通过构建小鼠肿瘤消融不完全和不彻底（inadequate microwave ablation，iMWA）动物模型，证实iMWA促进肿瘤进展主要是由于骨髓源性免疫抑制性细胞介导的免疫抑制作用。针对发现的促癌机制合理开发了一种生物水凝胶支架支持的化疗免疫治疗策略，即将一种免疫性的细胞死亡诱导化疗剂（OX）和一种药物性的 PI3Kγ 抑制剂（IPI549）混合起来，以逆转消融后的免疫抑制。并通过多个肿瘤模型，研究发现通过 PI3Kγ 依赖性免疫抑制效应的阻断和 OX 治疗带来的免疫原性肿瘤表型的增强，可以实现强大的全身性抗肿瘤免疫，抑制远处肿瘤和转移，并提高长期生存率，实现精准医疗的抗癌治疗计划。与相关技术中用于输送化疗或免疫药物的纳米载体的未解决或有争议的生物安全问题相比，本研究中构建的化疗免疫凝胶药物组合中的所有成分都已被 FDA 批准用于临床使用，因此其临床转化潜能较大。