新型方酸衍生物类抗肿瘤药物IMB-13的结构改造和作用机制研究

新型的微管蛋白结合剂可以选择性的破坏肿瘤相关脉管系统，被称为破坏血管的药物（VDAs）。与传统的抗癌药相比，VDAs具有选择性、高效性、不易产生耐药性、起效快速性及与其它放化疗的互补性等优越性，成为现阶段抗肿瘤药物研究的热点。我们以VDAs的代表物CA-4为先导物进行了其类似物的合成，并从中筛选得到的方酸衍生物类化合物IMB-13，其结构中用方酸替代了CA-4的顺式双键，避免了结构异构化的问题，而且其体外抗白血病细胞活性（IC50是1.7nM）与CA-4相当（IC50是1.6nM），对其它肿瘤细胞也体现了很强的活性，并且将细胞周期阻断在G2-M期，是非常有开发前景的先导化合物。本项目既是在此基础上，对化合物IMB-13的抗肿瘤作用机理和体内抗肿瘤作用进行进一步的深入研究；并对其进行结构改造，增加水溶性，提高生物利用度，进一步增强体内抗肿瘤活性，以期发现新型作用于微管蛋白的小分子抗肿瘤药物。

本课题设计合成了3个系列的目标衍生物28个，测定了它们的抗肿瘤活性，发现7个化合物的体外抗多种人类肿瘤细胞株的活性强于或相当于CA4；完成了IMB-13在无毒剂量下的体内药效学和毒性测定，发现IMB-13的体内活性较低、毒性较大；完成了IMB-F8的体内外药效学、药代和毒性的初步研究，发现其具有较强体内外抗肿瘤活性和较好的成药性，具有进一步研发的可能。另外，已经合成得到了IMB-F8的磷酸二钠盐前药，下一步会继续进行其体内抗肿瘤活性研究，为把其推向临床打下坚实的基础。课题已经培养研究生2名；获得专利授权1项，申请发明专利1项；发表核心期刊论文3篇，有2篇SCI论文已撰写完毕，还有2篇SCI论文在撰写中。. 由于IMB-13的体内毒性较大，活性较低，课题只合成了部分IMB-13前药，剩余部分前药合成改为新的CA4类似物、IMB-13减毒改造物和IMB-105衍生物的合成。. 我们用亚甲基环烷基替代CA4的顺式双键，合成得到的化合物IMB-F2，IMB-F8，IMB-F13，IMB-F14，IMB-F15，IMB-F16，IMB-F17体外抗人肝癌细胞Bel-7402、人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞HCT116的活性相当于或优于CA4。每隔2天腹腔注射10mg/kg IMB-F8对异种移植人肝癌Bel-7402实体瘤的肿瘤抑制率为58.2%，治疗效果接近长春新碱（长春新碱的使用剂量已接近其毒性剂量），优于同剂量CA4。小鼠腹腔注射给药IMB-F8的LD50是长春新碱的70倍。IMB-F8在人肝微粒体的代谢稳定性较好；Caco-2单层细胞跨膜通透性为中等易透膜化合物；在大鼠血浆中有中等的代谢稳定性；灌胃给药的血药浓度结果表明可以经口服吸收。. 化合物IMB-13的毒性可能是由于其中间方酸环上的双羰基引起的，我们进行了IMB-13的减毒改造。结果IMB-13减毒改造物的体外抗Bel-7402活性与IMB-13相当。. IMB-105在体内外对人乳腺癌MCF-7和人肝癌Bel-7402均具有强抑制活性。我们进行了IMB-105衍生物的合成，希望在保持良好活性和较低毒性的基础上改善IMB-105的水溶性，提高它的生物利用度。结果IMB-105衍生物虽然水溶性有了很大的改善，但是体外对Bel-7402细胞和CEM细胞的活性都明显下降。