针对小鼠全身成像的多模融合显微成像技术及应用研究

Light sheet microscopy (LSM) is an emerging 3D fluorescent imaging technique, which is used for high resolution imaging of mouse organs. The newly developed whole mouse clearing method in 2014 brings dawn to whole mouse LSM imaging. However, it also brings challenging problems for LSM. LSM can only observe fluorescent signal which is not enough for whole mouse imaging. Moreover, serious stripe artifacts caused by complex structures of the mouse will deteriorate the LSM image quality. To solve these problems, we will build a hybrid helical optical projection tomography (helical-OPT) and LSM system to complement LSM’s fluorescent signal with helical-OPT’s non-fluorescent signal. Moreover we will develop a novel image registration method for helical-OPT and LSM by using of multi-scale diffeomorphism model. Furthermore, we will construct a prediction model for stripe artifacts based on helical-OPT images. This model will be used to reduce the stripe artifacts in LSM images. Finally, we will apply our multimodality microscopy system to observe the blood vessel network in endothelial-specific CD146 knock-out mice. We want to quantitatively explore the role of CD146 in whole mouse angiogenesis. In this project, we research on novel multimodality microscopy technique and apply it to whole mouse blood vessel network. Our research possesses a great value of preclinical application.

光片显微成像（Light Sheet Microscopy, LSM）是新兴的三维荧光成像技术，可对小鼠器官进行高分辨率观测。2014年新出现的全身透明化技术为LSM进行小鼠全身成像带来了曙光，但也带来新的挑战性难题，LSM只能观测小鼠体内被标记组织的荧光信息，无法全面反映小鼠的完整信息；小鼠内部复杂组织使LSM产生严重的条纹伪影，极大破坏了小鼠全身成像的质量。针对这些新问题，本项目拟研制螺旋光学投影成像（螺旋OPT）和LSM的融合系统，利用螺旋OPT非荧光信息与LSM荧光信息互补，并研发基于微分同胚性多尺度模型的关键配准技术；利用螺旋OPT图像构建条纹预测模型，辅助LSM进行条纹伪影校正；开展内皮特异性细胞黏附分子CD146基因敲除小鼠的全身血管成像，定量评估CD146在小鼠全身血管网络生成中的作用。本项目研究新的融合显微成像系统和技术，并应用于小鼠全身血管成像，具有重要预临床应用价值。

针对小鼠全身成像缺乏有效的三维融合成像和分析方法的问题，本项目主要研究显微融合成像方法，将螺旋光学投影成像和光片显微成像进行互补融合，并开展小鼠全身器官的精细成像。本项目按照研究计划，构建了光学投影成像和光片显微成像融合算法，并实现了光片显微成像条纹伪影去除算法，减少了光片显微成像的伪影，提高了小鼠器官成像的质量。本项目将研发的融合成像方法在真实小鼠实验中进行了系统性验证，并应用于多家合作单位的基础研究中，均得到较好的成像效果。此外，本项目还开展了肿瘤影像大数据分析的研究工作，针对肿瘤临床诊疗中遇到的挑战性难题，研发了基于人工智能的影像组学分析方法，辅助临床医生利用无创影像突破诊疗瓶颈，在胃癌、肺癌和鼻咽癌等癌种的诊疗上形成典型临床应用案例。.项目取得的重要结果：研发了螺旋光学投影成像和光片显微成像融合成像方法，提高了显微成像质量；研发了光片显微成像条纹伪影去除算法，减少了成像伪影；研发基于人工智能的影像组学方法，提高了无创影像辅助肿瘤诊疗的效果。.项目执行期内项目负责人以第一或通讯作者（含共同）在医学领域主流SCI期刊Annals of Oncology (SCI IF: 13.930)，European Respiratory Journal (SCI IF: 12.244)，Clinical Cancer Research (SCI IF: 10.199)和医学图像处理主流期刊Medical Image Analysis（SCI IF: 5.356）等上发表SCI论文17篇，授权国家发明专利9项。项目执行期内培养中国科学院青年创新促进会会员1名，副研究员1名，硕士研究生导师1名，科技部国家重点研发计划子课题负责人1名。本项目还通过与国外专家交流互访等方式，与国外同行开展了深入的学术合作，并取得了有特色的合作进展。.综上所述，本项目突破了融合成像关键技术，提高了融合成像质量，并在小鼠器官成像中开展了系列应用。此外，项目组还在临床影像大数据分析方面开展了深入研究，形成了有特色的研究进展。项目顺利完成了所有技术指标，取得了丰硕的成果，达到了预期目标。